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地塞米松部分通过Foxol转录因子抑制胰岛β细胞内PDX-1因子

作　者: 张雄飞
导　师: 韩晓
学　校: 南京医科大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 糖皮质激素地塞米松胰岛β细胞功能障碍 Foxol PDX-1
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

糖皮质激素类药物，在临床上广泛应用于治疗多种疾病，但长期、大量地使用会产生一些严重的副作用，其中包括类固醇性糖尿病(steroid diabetes mellitus，SDM)。类固醇性糖尿病发生的分子机制仍不十分清楚。FoxO蛋白家族作为胰岛素／胰岛素样生长因子(INS／IGF)信号通路中的关键调节因子，在胰岛β细胞功能障碍中可能发挥着重要作用。在本研究中我们探讨了糖皮质激素类药物地塞米松对胰岛β细胞系RINm5F内FoxO家族成员Foxol表达及活性的影响。结果发现地塞米松能够诱导RINm5F细胞内Foxol的表达，且该作用是糖皮质激素受体(GR)依赖性的。此外，地塞米松可以下调Foxol的磷酸化水平及其上游的磷酸化AKT水平，并且PI3-K／Akt信号通路的激动剂IGF-1能够逆转该作用。然而，糖皮质激素受体竞争性拮抗剂不但不能拮抗地塞米松下调p-AKT及p-Foxol蛋白水平的作用，而且还发挥了与地塞米松类似的作用。PDX-1作为Foxol在胰岛β细胞内重要的靶基因，其表达水平下降与胰岛β细胞功能障碍相关。萤光素酶报告基因方法显示地塞米松可以促进RINm5F细胞内Foxol的转录活性。通过RNA干扰实验，我们发现地塞米松部分通过增加活性Foxol抑制PDX-1基因表达。另外，我们的研究初步表明地塞米松通过增加活性形式的Foxol即核内Foxol引起PDX-1核输出。总之，我们的研究表明地塞米松能够部分通过增加活性Foxol抑制PDX-1基因表达，并且地塞米松可能通过增加活性形式的Foxol即核内Foxol引起PDX-1核输出。本研究结果为理解地塞米松引起类固醇性糖尿病和胰岛β细胞功能障碍的分子机制提供了新视点。

全文目录

中文摘要  4-6
英文摘要  6-8
前言  8-11
材料与方法  11-21
  1.仪器和试剂  11-13
  2.实验方法  13-21
结果  21-36
  1.地塞米松诱导RINm5F细胞内GR依赖性的Foxol表达  21-24
  2.地塞米松下调RINm5F细胞内Foxol磷酸化水平  24-26
  3.地塞米松增加了胰岛β细胞核内的Foxol  26-28
  4.地塞米松增强Foxol的转录活性  28-29
  5.Foxol抑制RINm5F细胞内PDX-1基因的转录  29-30
  6.地塞米松部分通过增强Foxol活性抑制PDX-1基因表达  30-34
  7.地塞米松通过增加核内Foxol引起PDX-1核输出  34-36
讨论  36-39
参考文献  39-50
小结  50-51
致谢  51-52
附录综述及发表论著  52-96
  一、类固醇性糖尿病发病机制的研究进展  52-65
  二、Several Transcription Factors Regulate COX-2 Gene Expression in Pancreatic β-Cells  65-96

地塞米松部分通过Foxol转录因子抑制胰岛β细胞内PDX-1因子

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