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利胆排毒口服液抗内毒素的作用研究

作　者: 常明向
导　师: 陈科力
学　校: 湖北中医学院
专　业: 中医基础理论
关键词: 利胆排毒口服液内毒素血症工艺及质量药效学研究
分类号: R285.5
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

利胆排毒口服液抗内毒素的作用研究目的：1．对中西医药治疗内毒素血症的现代研究思路、方法及成果进行归纳与总结，并探索新的研究途径与方法。2．研制开发治疗内毒素血症的中药复方新制剂——利胆排毒口服液。3．探讨利胆排毒口服液防治内毒素血症的机制，验证该制剂的有效性、安全性。方法：1．通过文献研究，对中西医抗内毒素研究成果进行归纳总结，提出内毒素血症病机假说、相应治疗方案，并进行了理论论证。以此假说为指导，选择有效的单味药和基础方，再通过实验确定最佳处方组成。2．通过体外鲎试剂反应，筛选有效的抗内毒素单味药或活性成分。3．用二倍稀释法，研究单味中药的抗大肠杆菌作用，并求出各药的最低抑菌浓度(MIC)。4．选择几种抗菌作用较强的中药与大肠杆菌作用，研究大肠杆菌释放内毒素的水平。5．以醋酸铅(PbAC)为增敏剂制作小鼠内毒素病理模型，为中药处方筛选及其它药效学研究打下基础。6．根据处方组成，结合各单味药的理化性质、预试验药物与药效学关系、临床最佳适用剂型需求等，通过文献研究及正交试验法优选提取与纯化工艺条件，确定利胆排毒口服液制备成型工艺。7．以小鼠为实验对象，灌胃200％利胆排毒口服液，观察用药后小鼠的活动及死亡情况，研究该制剂的安全性。8．分别以PbAC和D-氨基半乳糖增敏的内毒素病理模型小鼠为实验对象，灌胃给药，观察用药后小鼠的死亡率。9．采用肠管运动在体实验法测定小鼠排便时间、频率和碳粒肠推进距离。10．以小鼠为实验对象，灌胃利胆排毒口服液，观察对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀、醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响。11．通过小白鼠碳粒廊清试验，观察利胆排毒口服液的免疫清除作用。12．以大鼠胆汁流量的变化为指标，研究利胆排毒口服液是否有利胆作用；CCL4肝损伤试验研究利胆排毒口服液的保肝作用。13．给大鼠注入利胆排毒口服液后，采取胆汁及尿液，采用显色基质法测定内毒素含量。14．采用鲎试剂试管凝集反应、显色基质偶氮法进行利胆排毒口服液体外抗内毒素的实验研究。采用电镜法观察其对内毒素显微结构的直接裂解作用。15．用二倍稀释法，研究利胆排毒口服液的抗大肠杆菌作用，并求出利胆排毒口服液的最低抑菌浓度(MIC)。16．用大肠杆菌内毒素(LPS)静脉注射造成家兔内毒素血症模型，观察利胆排毒口服液对模型动物的解热作用。17．用大肠杆菌内毒素静脉注射造成家兔内毒素血症模型，检测利胆排毒口服液对模型动物的LPS含量、肿瘤坏死因子水平的影响。18．给兔灌服利胆排毒口服液后，采取血清进行血清灭活内毒素研究。19．以兔为实验对象，注射大剂量内毒素，观察用药或不用药兔的组织切片病理结果。以D-氨基半乳糖增敏的内毒素病理模型小鼠为实验对象，灌胃给药，观察用药后小鼠的组织切片病理结果。结果：1．提出了内毒素血证病机假说、治疗方案，并进行了理论论证。2．根据假说，提出了中药抗内毒素血症的新组方思路，在此组方思路指导下，将茵陈蒿汤为基础进行加减，筛选出抗内毒素血症新复方---利胆排毒口服液。3．中药对细菌内毒素释放的影响研究结果表明，不同中药对内毒素释放影响不同。中药对内毒素释放的状况与抗生素相比有着很大差异，这种特征有利于中药对内毒素血症的控制与治疗。4．各中药抗大肠杆菌(G-)的最小抑菌浓度(MIC)分别为黄连0.125、赤芍0.125、生大黄0.25、虎杖0.25、连翘0.25、败酱草0.25、蒲公英0.5、枳实0.5、白头翁0.5、金银花0.5、黄芩0.5、丹参0.5、茵陈1、甘草1、栀子1、柴胡1(g／mL)；利胆排毒口服液MIC为0.125g／mL。5．各单味药或活性成分抗内毒素最小稀释浓度分别为黄连素0.1∶125、苦参碱0.1、脱氧胆酸钠0.1∶625、甘氨酸0.5、黄芩苷0.1∶625、栀子苷0.1∶25、甘草0.1、金银花0.1、大黄0.1∶5、连翘0.1、白头翁0.1∶5、黄芪0.1∶5、金钱草0.1(g／mL)；利胆排毒口服液抗内毒素最小稀释浓度为0.1∶125g／mL。6．利胆排毒口服液制备工艺稳定可行，质量稳定可控。7．利胆排毒口服液体外鲎试剂反应、电镜超微结构观察显示，利胆排毒口服液对内毒素有直接的破坏、降解、灭活作用。8．PbAC对小鼠增敏明显，结果准确可靠。对比研究结果表明，以PbAC为增敏剂制作的小鼠内毒素病理模型是成功的。9．以PbAC增敏的内毒素病理模型小鼠，对照组死亡率100％，利胆排毒口服组死亡率0％；以D-氨基半乳糖增敏的内毒素病理模型小鼠，对照组死亡率100％，地塞米松组死亡率60％，利胆排毒口服组死亡率20％。10．小鼠体内实验结果表明，利胆排毒口服液能增强小鼠吞噬功能，降低小鼠肠毛细血管通透性，对抗二甲苯引起的炎症反应，促进小鼠肠推进功能。11．最大耐受量试验显示，利胆排毒口服液对小鼠无毒副作用。12．大鼠体内实验结果表明，利胆排毒口服液能促进胆汁分泌，保护肝脏免受四氯化碳的损伤，减少胆汁及尿液中内毒素含量。13．兔体内实验结果表明，利胆排毒口服液能抑制模型动物的发热效应，减少兔血浆内毒素含量，降低血浆肿瘤坏死因子(TNF-a)水平。14．兔血清药理学实验表明，利胆排毒口服液能增强兔血清体外灭活内毒素的能力。15．利胆排毒口服对大剂量内毒素所引起的兔病理损伤有良好的防护作用。对D-氨基半乳糖增敏的内毒素病理模型小鼠病理损伤也有良好的防护作用。结论：1．利胆排毒口服液制备工艺稳定，质量可控，具有多方面的药理作用，毒副作用小，对内毒素血症具有明确的疗效。其对内毒素血症的治疗一方面是其对内毒素的直接裂解、灭活，另一方面是通过利胆、促进肠推进、解热、抗炎、降低体内炎性介质等多途径、多靶点的作用来实现的。2．在中医理论指导下，以最新医药研究成果为基础，从中药中筛选出了对内毒素损伤小鼠高保护率的新复方—利胆排毒口服液。利胆排毒口服液的研究，验证了我们假说的正确性，也验证了通过利胆排毒为主多法联合运用来防治内毒素性疾病设想的可行性，将为内毒素血症的防治提供新的手段，相信其将具有良好的开发、应用前景。创新点：1．提出了内毒素血证病机假说，并进行了理论论证。2．根据假说，拟定了中药抗内毒素血症的组方，对组方理论进行了理论探讨并进行实验研究，结果表明该组方对PbAC为增敏剂的致命性小鼠内毒素血症模型保护率可达到100％，对氨基半乳糖致敏的致命性小鼠内毒素血症模型保护率可达到80％，有较好疗效。3．首次研究了几种中药对细菌内毒素释放的影响。发现其中大黄能减少大肠肝菌内毒素的释放，黄连促进内毒素释放，赤芍则不影响内毒素的释放，这一研究结果将对内毒素血症的选方用药具很好的指导作用。4．再次验证了泌尿道是排泄内毒素的途径之一。

全文目录

中文摘要  5-9
英文摘要  9-14
英文缩略语  14-15
前言  15-18
一、内毒素血证病机假说、治疗方案及中药处方筛选  18-28
  参考文献  24-28
二、单味中药实验研究部分  28-39
  1 单味中药抗大肠杆菌作用研究  28-30
  2 单味中药及活性成分抗内毒素作用研究  30-34
  3 单味中药对内毒素释放的影响  34-39
三、利胆排毒口服液工艺及质量研究部分  39-62
  1 利胆排毒口服液制备工艺研究  39-49
  2 利胆排毒口服液质量标准研究  49-58
  3 利胆排毒口服液初步稳定性研究  58-62
四、利胆排毒口服液药效学实验研究部分  62-103
  1 利胆排毒口服液体外抗内毒素作用研究  62-67
  2 利胆排毒口服液兔含药血清药理学研究  67-69
  3 一种新的小鼠内毒素病理模型建立  69-72
  4 利胆排毒口服液对内毒素血症小鼠保护性研究  72-80
  5 利胆排毒口服液对小鼠肠推进影响及急性毒性研究  80-82
  6 利胆排毒口服液抗炎及免疫清除作用研究  82-87
  7 利胆排毒口服液保肝利胆作用研究  87-89
  8 利胆排毒口服液对大鼠胆汁及尿中LPS含量的影响  89-92
  9 利胆排毒口服液抗兔内毒素血症的研究  92-98
  10 利胆排毒口服液对大剂量LPS致兔组织病理的影响  98-103
结束语  103-110
文献综述  110-145
  参考文献  133-145
博士研究生期间已发表、待发表的论文及出版的专著  145-146
致谢  146

利胆排毒口服液抗内毒素的作用研究

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