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基于肽脱甲酰化酶结构的抗生素设计和合成研究
作 者: 汤立达
导 师: 王建武
学 校: 山东大学
专 业: 有机化学
关键词: 肽脱甲酰化酶(PDF,Peptide deformylase) 受体模型 药物分子评判标准 设计与合成 分子动力学模拟
分类号: TQ465
类 型: 博士论文
年 份: 2006年
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内容摘要
原核生物核糖体介导的蛋白质的合成中,在形成起始复合物之前甲硫氨酸-tRNAfMet先进行甲酰化酶催化的甲酰化,生成甲酰甲硫氨酸-tRNAfMet;在肽链合成一定阶段后,由肽脱甲酰化酶(PDF,Peptide deformylase)催化脱甲酰化,然后由甲硫氨酸氨肽酶(MAP)脱去启动时接上的甲硫氨酸。肽脱甲酰化酶(PDF,Peptide deformylase)是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶,但在真核细胞蛋白质合成中并不需要,因此,PDF成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。 PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确,其晶体结构和活性部位也已经比较清楚,研究进展较快,2002我们开始研究时共有28个晶体结构报道,至2006年初已有47个晶体结构报道。目前已报道与PDF抑制剂有关的抗生素共有异羟肟酸类、N-甲酰羟胺类、巯基肽类、苯并喹唑啉酮类及其它五类结构,其中异羟肟酸类进展最快,British Biotech和GeneSoft的BB-83698,Vicuron的VRC-4887已进入临床研究,它们对金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林者)、肺炎链球菌、肠球菌和一些耐药链球菌同样有效,因此,PDF抑制剂的研究已经成为了前景乐观的新的抗生素研究领域。 本研究从PDF晶体结构出发进行药物分子设计;通过对现有药物分子特征分布的研究确定设计分子的“预筛指标”,还对受体和对接方法的合理性进行了考察。从理论上提出了药物分子结构的规律,设计了多类结构的化合物,并合成了一类典型化合物。通过活性测定,说明了理论设计的合理性与有效性。为了提高理论设计的准确性,克服对接方法的不足,本研究还采用分子动力学模拟方法考察了设计化合物的结合能,通过于化合物测定活性的比较,证明了采用分子动力学模拟方法得到了得结果,有较高参考价值。本研究的主要内容摘要如下: 1.PDF序列的分类及晶体结构对所有PDF序列的代表性 对已经报道的567个PDF的序列进行了比对,根据一级结构分成三大类,也即革兰氏阳性、革兰氏阴性和其它三类。对比对的序列对应位置上的残基进行了宏观性质指标(包括:极性、柔性、构象参数等)分析,结果表明各种来源的PDF结构上有较大的相似性。文献报道了45个晶体和2个NMR测定结构,我们
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全文目录
中文摘要 4-8 英文摘要 8-13 第一章 前言 13-21 第二章 肽脱甲酰酶(PDF)的结构研究 21-48 第1节 PDF的氨基酸序列比对 21-33 第2节 PDF晶体和NMR结构的分析 33-38 第3节 PDF的结构动态性模拟 38-48 第三章 常用药物的分子特征分布研究 48-72 第1节 常用药物的分子特征描述符的分布 49-63 第2节 常用药物的副反应与结构的关系探讨 63-72 第四章 基于PDF结构的抗生素设计 72-142 第1节 分子对接计算方法概况 73-80 第2节 活性位点考察 80-94 第3节 对接方法的确定 94-107 第4节 配体结构设计与对接计算 107-142 第五章 PDF抑制剂的合成和活性研究 142-151 第六章 PDF与配体作用能的分子动力学模拟 151-161 第七章 结束语 161-162 附录1 PDF名称 162-167 附录2 PDF酶的序列比对结果 167-187 附录3 常见药物的名称见分子特征符 187-194 致谢 194-195 攻读学位期间发表的学术论文目录 195-196 学位论文评阅及答辩情况记录表 196
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 抗菌素制造
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