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精神分裂症侯选基因的传递不平衡分析

作　者: 樊金波
导　师: 贺林
学　校: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
专　业: 神经生物学
关键词: 精神分裂症传递不平衡分析单核苷酸多态性儿茶酚胺-O-甲基转移酶基因 NOTCH4基因 5-羟色胺转运体基因脯氨酸脱氢酶基因
分类号: R749.3
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
下　载: 311次
引　用: 2次
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内容摘要

一个多世纪以来通过对家系，孪生子和寄养子的研究已经证明了遗传因素在精神分裂症致病机理中的重要作用，然而其致病基因位点一直未能找到。本文阐述了传递不平衡分析的原理及其优缺点，我们认为基于侯选基因的传递不平衡分析将对阐明精神分裂症致病机理中的遗传因素起到重要作用。儿茶酚胺-O-甲基转移酶基因(COMT)和NOTCH4基因从其染色体定位及其编码的蛋白质生物功能角度上考虑都是精神分裂症的侯选基因。我们对COMT和NOTCH4基因上多个单核苷酸多态性标记(SNP)或微卫星遗传标记进行的传递不平衡分析未发现由父母传递给患病子代的等位基因(Allele)或单体型(Haplotype)频率之间存在显著性差异。进一步用大样本量的病例-对照样本进行的关联分析也没有发现在检测的遗传标记等位基因和基因型分布频率在精神分裂症患者群体和正常对照群体中存在显著性差异。我们的研究结果否定了(至少在中国汉族人群中)COMT基因和NOTCH4基因在精神分裂症致病机理中起主要作用的假说。我们还对5—羟色胺转运蛋白基因(5-HTT)和脯氨酸脱氢酶基因(PRODH)进行了初步的传递不平衡分析，研究结果否定了(至少在中国汉族人群中)所检测的三个遗传标记与精神分裂症可能的致病基因位点之间处于连锁不平衡的假说。今后精神分裂症分子遗传学的研究应着重于大规模SNP遗传标记基础上的连锁不平衡分析方法并综合考虑基因之间的相互作用以及基因与环境变量之间的相互作用才有可能最终阐明遗传因素在精神分裂症致病机理中的作用。

全文目录

中文英文摘要  5-7
第一部分引言  7-84
  第一章精神分裂症遗传学研究概述  9-21
    1 精神分裂症概念与历史  9-10
      1.1 精神分裂症定义  9
      1.2 精神分裂症诊断标准  9-10
      1.3 精神分裂症的病因学研究  10
    2 精神分裂症是否与遗传因素有关?  10-21
      2.1 精神分裂症流行病学研究  10-12
      2.2 精神分裂症可能的遗传机制  12-13
      2.3 精神分裂症分子遗传学研究进展  13-20
      2.4 精神分裂症连锁分析结果总结  20-21
  第二章连锁分析和关联分析的基本原理  21-33
    1 连锁分析原理  21-25
      1.1 连锁的定义  21-22
      1.2 连锁分析基本方法  22-25
        1.2.1 参数连锁分析法  23-24
        1.2.2 非参数连锁分析法  24-25
          1.2.2.1 患病同胞对法  24
          1.2.2.2 患病家系成员法  24-25
    2 关联分析原理  25-31
      1.1 等位基因关联的定义  25-29
        1.1.1 连锁不平衡  26-27
        1.1.2 等位基因关联的产生机制  27-29
      1.2 关联分析的基本方法  29-31
        1.2.1 基于随机人群的关联分析  29-30
        1.2.2 基于受累家系的分析  30-31
          1.2.2.1 单体型相对风险率分析  30
          1.2.2.2 基于单体型的单体型相对风险率分析  30-31
          1.2.2.3 传递不平衡分析  31
    3 连锁分析和关联分析的总结  31-33
  第三章传递不平衡分析原理和研究思路  33-37
    1 传递不平衡分析的原理  33-34
    2 传递不平衡分析的特点  34-35
    3 基于侯选基因的传递不平衡分析前景  35
    4 本研究论文的实验设计思路  35-37
  第四章 COMT基因与精神分裂症的TDT分析和关联分析  37-57
    1 精神分裂症的COMT基因假说  37-41
    2 研究对象及诊断标准  41-42
      2.1 简单核心家系样本  41
      2.2 病例-对照样本  41-42
    3 分子生物学实验方法  42-49
      3.1 提取DNA  42-43
      3.2 单核苷酸多态性标记RFLP基因分型  43-45
      3.3 等位基因特异性动态荧光杂交基因分型技术原理  45-49
    4 实验数据统计分析  49-50
    5 实验结果  50-54
      5.1 传递不平衡分析结果  50-52
      5.2 病例-对照关联分析实验结果  52-54
    6 讨论  54-57
  第五章 NOTCH4基因与精神分裂症的TDT分析  57-66
    1 精神分裂症的NOTCH4基因假说  57-58
    2 研究对象及诊断标准  58
    3 分子生物学实验  58-61
      3.1 提取DNA  58-59
      3.2 单核苷酸多态性标记RFLP基因分型  59-60
      3.3 微卫星遗传标记基因分型  60-61
    4 实验数据统计分析  61-62
    5 实验结果  62-64
      5.1 对单个多态性标记的传递不平衡统计分析的结果  62-63
      5.2 对单体型进行传递不平衡分析统计检验的结果  63-64
    6 讨论  64-66
  第六章 5-HTT基因与精神分裂症的TDT分析  66-72
    1 精神分裂症的5-HTT基因假说  66-67
    2 研究对象及诊断标准  67
    3 分子生物学实验  67-69
      3.1 提取DNA  67
      3.2 基因型分型  67-68
      3.3 PCR产物检测结果  68-69
    4 实验数据统计分析  69
    5 统计分析结果  69-71
    6 讨论  71-72
  第七章 PRODH基因与精神分裂症的TDT分析  72-78
    1 精神分裂症的PRODH基因假说  72-73
    2 研究对象及诊断标准  73-74
    3 分子生物学实验  74-75
      3.1 提取DNA  74
      3.2 基因型分型  74
      3.3 PCR产物检测结果  74-75
    4 实验数据统计分析  75
    5 统计检验结果  75-76
    6 讨论  76-78
  第八章结论和展望  78-84
    1 对研究工作的总结  78-79
    2 精神疾病遗传学研究中需要注意的问题  79
    3 今后的研究中可以采取的对策  79-82
      3.1 对复杂疾病进行表型分类  79-80
      3.2 采用新的遗传分析方法  80-82
    4 加强对遗传资源的保护  82
    5 人类遗传研究中的伦理、法律、社会(ELSI)的考虑  82-83
    6 结束语  83-84
第二部分参考文献  84-96
第三部分硕博期间已发表和已成文的论文目录  96-98
第四部分致谢  98

精神分裂症侯选基因的传递不平衡分析

内容摘要

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