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基于配位键的介孔二氧化硅材料pH响应性药物释放体系

作　者: 郑浩铨
导　师: 车顺爱
学　校: 上海交通大学
专　业: 应用化学
关键词: 介孔材料 pH响应性 配位键 药物释放 共结构导向法 后合成法 共缩聚法
分类号: TQ460.1
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


有序介孔材料由于其具有大的比表面积、孔容等特性和2-50 nm均匀可控的孔径引起了研究者的广泛兴趣。这类材料在吸附分离、催化、电化学及生物医药等领域具有潜在的应用。介孔材料可以用来作为“智能”型释放体系的载体,这类释放体系可以对外界的变化,如pH、温度、光照射和化学试剂等进行响应进而释放药物分子。在这些响应性释放体系中,由于肿瘤部位的微环境是弱酸性的（pH 5.7-6.8）比一般的血液和正常组织的pH值低,而内含体和溶酶体中pH值更是分别低至5.5和5.0,pH响应性体系特别引人关注。目前,人们用pH值变化导致的一些化学键的形成与破坏,包括疏水力、静电作用力、氢键和共价键等来构筑pH响应性药物释放体系。本文中,使用介孔材料为载体首次开发了一种基于配位键的pH响应性药物释放体系,并对这个体系的可设计性进行了系统性研究。根据配位键的pH响应性,在有机基团官能化的介孔二氧化硅孔道内,依次引入金属离子和客体分子,构筑“主体–金属–客体”的配位键结构。客体分子即为药物分子。pH值的微小变化会断裂“主体–金属”或者“金属–客体”任意一个配位键,而实现客体分子的释放。通过改变金属离子、客体分子的官能基团等可以设计并构筑理想的pH响应性药物释放体系。第二章,基于配位键的pH响应性释放体系的构筑及其可行性。首先,研究了各种不同类型配位键的pH响应性。通过可见-紫外吸收光谱考察了各种不同金属-有机配体配位键的pH响应性形成和断裂。实验结果表明,配位键的形成与断裂对外界pH值的变化非常敏感,为在设定pH值下客体分子的负载和释放的可行性提供了理论和实验依据。其次,通过共结构导向法,利用阴离子表面活性剂合成了有机基团功能化的介孔纳米颗粒（粒径=50-400纳米,孔径=3.5纳米）。第三章,氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的pH响应性药物释放体系。首先,根据药物分子的配位性,设计了两种药物释放结构:（i）使用具有可配位基团的抗癌药物时,构筑“NH2-金属-药物”结构和（ii）使用不含有可配位基团的药物时,共价连接一个富含配位基团的载体,构筑“NH2-金属-载体药物”结构,来实现不同pH值下的药物负载和释放。其次,针对氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的小分子药物（MX, DNR, DOX）释放体系,考察了（i）不同的药物（ii）介孔材料孔道中氨基官能团的含量,（iii）金属离子的种类,（iv）金属离子的对阴离子,对pH响应性药物释放的影响。结果表明,通过选择合适的因素,可以实现对这个pH响应性释放体系的设计。第四章,氨基官能化大孔径介孔二氧化硅pH响应性药物释放体系。为了使此药物释放体系适用于大分子药物,首先,通过后嫁接法和共缩聚法合成了氨基官能化的具有较大孔径（7.2-7.8纳米）的介孔二氧化硅纳米颗粒（颗粒大小:长度=500-800纳米,宽度=300-500纳米）。选大分子药物（BLM）作为模型药物,选铁离子作为配位中心来构筑了“NH2-Fe-BLM”配位结构。在弱酸性环境下（pH=6）,由于“NH2–Fe”或者“Fe–BLM”配位键的断裂,表现出良好的pH响应性释放性能。颗粒表面的季铵基团官能化之后,由于颗粒之间的静电排斥力,介孔材料显示很好的分散性;而由于季铵正电荷,显示很好的细胞穿透性。第五章,一步法构建基于配位键的pH响应性药物释放体系。为了简化体系的形成过程和最高限度地提高负载率,通过一步法合成了具有“主体–金属–客体”配位结构的介孔有机-无机杂化材料。介孔结构是通过“真正的液晶模板法”,用非离子表面活性剂F127的自组装实现的,同时F127又可以作为配位结构的“主体”部分。金属离子,如Zn、Cu和Fe,一同引入到合成体系中,形成“主体–金属–药物”的配位结构。在酸性条件下（pH 5.0-6.0）,外界环境pH值的变化使配位键断裂,实现药物分子的释放。对于缺乏配位基团的药物分子,通过引入具有配位基团的载体,实现了配位惰性的分子pH响应性。这种pH响应性进一步通过体外细胞实验和体内肿瘤实验得到了证明。第六章,生物可降解介孔杂化材料的pH响应性药物释放体系。壳聚糖是一种线性高分子聚合物,由于它的无毒、生物可相容性和生物可降解性,作为药物载体材料广泛应用。由于壳聚糖含有丰富的氨基,如果,把它嵌入到介孔材料的孔壁,可以作为基于配位键pH响应性体系的载体。首先,用F127模板剂和壳聚糖、硅源,通过真正的液晶模板法合成了生物可降解的介孔壳聚糖/二氧化硅杂化材料。在介孔孔道,用壳聚糖的氨基构筑了“NH2–Zn–DNR”的配位结构,并进行了pH响应性药物释放实验。结果表明,该材料显示很好的pH响应性药物释放性能。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-14
专业名词缩写说明  14-16
第一章 绪论  16-59
  1.1 介孔材料定义  16-17
  1.2 介孔材料的合成  17-23
    1.2.1 介孔材料的合成方法  17-18
    1.2.2 介孔材料的合成路线  18-20
    1.2.3 介孔材料的形成机理  20-23
  1.3 介孔材料的结构  23-26
    1.3.1 介孔材料的常见结构  23-25
    1.3.2 表面活性剂堆积参数g  25-26
    1.3.3 介孔材料结构控制  26
  1.4 介孔材料的形貌  26-30
    1.4.1 宏观形貌  26-29
    1.4.2 微观形貌  29-30
  1.5 介孔材料的功能化  30-37
    1.5.1 共价键后嫁接法  30-32
    1.5.2 共缩聚法  32-35
    1.5.3 孔壁有机杂化法  35-37
  1.6 介孔材料作为药物载体的应用  37-48
    1.6.1 介孔材料载药方法  37-40
    1.6.2 介孔材料作为pH 响应性药物控释系统的载体  40-44
    1.6.3 介孔材料用于其他响应性的智能释放体系  44-48
  1.7 研究课题的提出及意义  48-49
  1.8 参考文献  49-59
第二章 基于配位键的pH 响应性释放体系的构筑及其可行性  59-81
  2.1 引言  59-61
  2.2 实验部分  61-64
    2.2.1 实验试剂  61
    2.2.2 合成氨基官能化的AMS 纳米颗粒  61-62
    2.2.3 负载金属离子形成“氨基-金属”的配位结构  62
    2.2.4 负载客体分子-形成“氨基-金属-客体分子”的配位结构  62
    2.2.5 在不同的pH 值下释放客体分子  62
    2.2.6 通过紫外可见光谱检测的溶液中配位键的形成和断裂  62
    2.2.7 表征  62-64
  2.3 结果与讨论  64-77
    2.3.1 基于配位键的pH 响应性药物释放体系的构筑  64-65
    2.3.2 各种不同类型的配位键的pH 响应性研究  65-68
    2.3.3 载体AMS 纳米颗粒材料的表征  68-72
    2.3.4 以AMS 纳米颗粒材料为载体对各种客体分子的pH 响应性释放  72-75
    2.3.5 对基于配位键的pH 响应性释放体系中配位键状态的研究  75-77
  2.4 本章总结  77-78
  2.5 参考文献  78-81
第三章 氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的pH 响应性药物释放体系  81-107
  3.1 引言  81-83
  3.2 实验部分  83-84
    3.2.1 实验试剂  83
    3.2.2 构建“氨基–金属–药物分子”的配位结构  83-84
    3.2.3 在不同的pH 值下释放药物分子  84
  3.3 结果与讨论  84-103
    3.3.1 基于配位键的pH 响应性药物释放体系  84-88
    3.3.2 不同氨基含量对pH 响应性释放的影响  88-94
    3.3.3 不同金属离子对pH 响应性释放的影响  94-98
    3.3.4 不同种类的金属离子的阴离子对pH 响应性释放的影响  98-102
    3.3.5 AMS 介孔纳米颗粒为载体的pH 响应性药物释放体系的特点  102-103
  3.4 本章总结  103-104
  3.5 参考文献  104-107
第四章 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅pH 响应性药物释放体系  107-128
  4.1 引言  107-109
  4.2 实验部分  109-111
    4.2.1 实验试剂  109
    4.2.2 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅的合成  109-110
    4.2.3 构建“主体-金属离子-客体分子”配位结构  110
    4.2.4 在不同的pH 值下释放药物分子  110
    4.2.5 细胞实验  110-111
  4.3 结果与讨论  111-125
    4.3.1 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅的合成及表征  111-115
    4.3.2 氨基官能团和季铵官能团的表征  115-118
    4.3.3 大孔径介孔二氧化硅纳米颗粒的分散性  118-121
    4.3.4 抗癌药物BLM 的pH 响应性释放  121-123
    4.3.5 细胞试验  123-125
  4.4 本章总结  125
  4.5 参考文献  125-128
第五章 一步法构建基于配位键的pH 响应性药物释放体系  128-147
  5.1 引言  128-130
  5.2 实验部分  130-131
    5.2.1 合成含有pH 响应性配位结构的介孔表面活性剂/二氧化硅材料  130
    5.2.2 在不同的pH 值下释放药物分子  130
    5.2.3 体外的细胞试验和体内肿瘤部位的释放  130-131
  5.3 结果与讨论  131-144
    5.3.1 通过紫外可见光谱对溶液中配位键形成和断裂的研究  131-132
    5.3.2 具有配位位点的抗癌药的pH 响应性释放  132-136
    5.3.3 通过载体法实现缺乏配位位点的药物的pH 响应性释放  136-138
    5.3.4 在释放过程中介孔材料的稳定性及释放行为的研究  138-142
    5.3.5 细胞实验  142-144
  5.4 本章总结  144
  5.5 参考文献  144-147
第六章 生物可降解介孔杂化材料的pH 响应性药物释放体系  147-163
  6.1 引言  147-148
  6.2 实验部分  148-150
    6.2.1 合成介孔生物可降解杂化材料  148-149
    6.2.2 一步法合成含有pH 响应性配位结构的介孔生物可降解杂化材料  149
    6.2.3 在不同的pH 值下释放药物分子  149
    6.2.4 细胞毒性实验  149-150
  6.3 结果与讨论  150-160
    6.3.1 通过紫外可见光谱对溶液中配位键形成和断裂的研究  150-154
    6.3.2 抗癌药的pH 响应性释放  154-159
    6.3.3 细胞实验  159-160
  6.4 本章总结  160
  6.5 参考文献  160-163
第七章 全文总结  163-166
致谢  166-168
攻读学位期间发表的学术论文及申请的专利  168-169

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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