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现代分析技术在新型铂类抗癌候选药物（SM54111）研发中的应用

作　者: 苏强
导　师: 罗国安
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: SM54111 铂类抗癌药物似药性药代动力学分析
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

顺铂类配合物是临床上最为常用的癌症化疗药物,遵循其抗癌作用的构效关系,针对其溶解性、稳定性、毒性和耐药性等方面的缺陷,设计和合成新的铂类抗癌物质,是研究、发现和开发药效更好、毒性更低的铂类抗癌药物的可行途径。本课题即对一种新颖顺铂类抗癌物质1R,2R-环己二胺-3,5-二异丙基水杨酸根合铂(Ⅱ)(1R，2R-cyclohexano-diamoni-3,5-diisopropylsalisilic-Pt(Ⅱ),SM54111)进行了前瞻性临床前基础药学研究。首先针对其似药性,通过建立HPLC-ESI-MS方法,对SM54111的纯度和有关物质进行研究和测定,证实其纯度约为96%,对光照和热稳定。通过建立HPCE联用ESI-MS方法,对SM54111在溶液中的稳定性进行研究和测定,证实其在pH 5.0-9.0的溶液中稳定,为制剂研究和开发提供必要的依据。测定了SM54111的油水分配系数P,其logP值为2.72,作为剂型开发的重要参数,并用于预测其体内药代动力学特征。通过建立ICP-MS分析方法,对SM54111在家兔体内的药代动力学进行了实验研究。结果表明,在2.5 mg/kg、5.0 mg/kg和9.0 mg/kg静脉注射剂量下,初始浓度C0依次为8.68±0.80,20.04±1.92,和28.88±2.32 mg／L；血浆消除半衰期t1/2β依次为29.1±4.8,35.2±7.5,和29.4±2.8 h；药时曲线下面积AUC0-t为94.0±12.9,251.3±40.1,和396.9±61.1 mg／L／h；分布容积Vd分别为0.285±0.047,0.307±0.081和0.294±0.017 L；清除率CL为0.026±0.004,0.019±0.002,和0.0.022±0.004 L／h。根据AIC最小标准拟合,R2值均等于0.999,表明SM54111在家兔体内的代谢遵循二室开放模型,以其初浓度C0和AUC对剂量进行线性考察,证明在上述3个剂量下,SM54111呈线性代谢,未见吸收、分布或排泄饱和。进一步对SM54111在SD大鼠体内的组织分布、尿液和粪中排泄进行了实验研究。结果表明,在3.0mg/kg静脉注射剂量下,消除半衰期t1/2β为11.6±9.9h,药时曲线下面积AUC为20.6±10.3 mg／L／h,分布容积Vd为0.36±0.03L,清除率CL为0.156±0.080 L／h。与心、脂肪、脑、睾丸或卵巢等组织相比,分布在脾、肝和肾中的浓度具有极其显著(P<0.001)的差异,分布在肺中的浓度具有非常显著(P<0.005)的差异。SM54111主要从尿中排泄,96 h累积排泄约30%,其中粪中排泄约占5%。在上述研究的基础上,进一步研究、试制了SM54111脂质体,对SM54111脂质体的各项指标如包封率、粒径及分布、形貌和初步稳定性等进行了测定和表征,为SM54111的进一步开发研究奠定了基础。综上所述,本课题建立了铂类抗癌候选药物SM54111的HPLC、HPLC-ESI-MS、HPCE和ICP-MS等分析方法,对其似药性、临床前药代动力学和制剂等特性进行了研究,证实该铂类抗癌候选药物SM54111具有适宜的纯度、稳定性和油水分配系数,以及较为温和的体内药代学行为,具有潜在的开发价值,有待进一步加以研究开发。

全文目录

摘要  11-13
Abstract  13-15
第1章绪论  15-28
  1.1 癌症  15
  1.2 抗癌药物  15-16
  1.3 铂类抗癌药物  16-22
  1.4 新型铂类抗癌候选药物(SM54111)的基础工作  22-26
  1.5 本课题立题的意义  26-28
第2章 SM54111油水分配系数的测定  28-35
  2.1 实验研究  30-33
    2.1.1 仪器和试剂  30
    2.1.2 SM54111的紫外吸收曲线  30-31
    2.1.3 液相条件  31
    2.1.4 方法学考察  31-33
    2.1.5 样品制备  33
  2.2 结果和讨论  33-35
第3章 SM54111的纯度和有关物质分析  35-46
  3.1 实验方法  37-38
    3.1.1 仪器和试剂  37
    3.1.2 高效液相色谱条件  37-38
    3.1.3 电喷雾质谱条件  38
    3.1.4 供试品溶液  38
    3.1.5 有关物质  38
  3.2 实验结果  38-44
    3.2.1 质谱数据解析  38-40
    3.2.2 有关物质含量的测定和纯度计算  40-44
  3.3 讨论与小结  44-46
第4章 SM54111溶液的稳定性研究  46-63
  4.1 实验方法  48-50
    4.1.1 仪器与试剂  48-49
    4.1.2 缓冲溶液的制备  49
    4.1.3 供试液制备  49
    4.1.4 仪器条件  49-50
    4.1.5 毛细管电泳条件优化  50
  4.2 实验结果  50-61
    4.2.1 方法确证  50-52
    4.2.2 SM54111随时间的降解曲线  52-54
    4.2.3 SM54111随pH的降解曲线  54-55
    4.2.4 质谱解析  55-61
  4.3 讨论和小结  61-63
第5章 SM54111在家兔体内的药代学实验研究  63-76
  5.1 实验方法  67-71
    5.1.1 仪器与试剂  68
    5.1.2 体内实验  68-69
    5.1.3 方法学考察  69-71
  5.2 实验结果  71-73
    5.2.1 血药浓度-时间曲线  71-72
    5.2.2 药代动力学参数  72-73
  5.3 讨论和结论  73-76
第6章 SM54111在大鼠体内组织分布和排泄的研究  76-90
  6.1 实验方法  77-83
    6.1.1 仪器与试剂  77
    6.1.2 体内实验  77-78
    6.1.3 测定方法与仪器条件  78-79
    6.1.4 方法学考察  79-83
  6.2 实验结果  83-86
    6.2.1 药时曲线  83
    6.2.2 药代动力学参数  83-84
    6.2.3 组织分布  84-85
    6.2.4 排泄  85-86
  6.3 讨论和结论  86-90
第7章 SM54111脂质体的制备  90-102
  7.1 SM54111脂质体的制备  93-95
    7.1.1 处方筛选  93
    7.1.2 仪器和材料  93-94
    7.1.3 制备方法  94
    7.1.4 微射流处理  94-95
  7.2 SM54111脂质体的表征  95-100
    7.2.1 仪器和试剂  95
    7.2.2.包封率  95-98
    7.2.3 粒径及分布  98
    7.2.4 载药量  98
    7.2.5 ξ-电位  98-99
    7.2.6 形貌观测  99-100
  7.3 SM54111脂质体的初步稳定性研究  100
  7.4 讨论与结论  100-102
全文总结  102-103
参考文献  103-114
致谢  114-115
个人简介  115

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