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Nakadomarin A、Subincanadine C以及含氟尼古丁类似物的合成研究

作　者: 程斌
导　师: 翟宏斌
学　校: 中国科学技术大学
专　业: 有机化学
关键词: 生物碱 Nakadomarin A 串联反应 RCM Subicanadines C 含氟尼古丁类似物
分类号: O621.3
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本论文分为三个部分:(1)Nakadomarin A的全合成研究,(2)Subincanadine C的全合成研究,(3)含氟尼古丁类似物的合成研究。Nakadomarin A是日本科学家Kobayashi于1997年从日本冲绳县(Okinawa)庆良间列岛(Kerama Islands)的一种海绵Amphimedon sp.(SS-264)中分离得到了一种新型Manzamine类海洋生物碱。它具有完全环状结构8/5/5/5/15/6六环体系,其中一个环为呋喃环,并具有一定的生理活性。通过醛1-98和炔丙胺盐酸盐的还原氨化反应以及随后的与碘代呋喃1-94的Sonogashira偶联反应实现三个片段的连接,用PtCl2催化的串联反应构建了(-)-Nakadomarin A核心四环结构。通过双RCM路线完成了八元环(E环)和十五元环(F环)的构建,实现了(-)-Nakadomarin A的全合成。为了解决RCM路线构建十五元环(F环)顺反异构的比例较差的问题,采用Wittig反应构建顺式双键,分子内SN2反应或还原氨化形成C-N键构建十五元环做了很多有意义的尝试。Subicanadines C是由日本科学家Kobayashi等人于2002年从巴西的一种药用植物(Aspidosperma subincanum Mart)中分离得到的一种新型的季铵盐类吲哚生物碱,含有一个不常见的氮鎓杂三环[4.3.3.01,5]十一烷的结构片断。从苄基保护的色胺出发,经过Michael加成、Pictet-Spengler反应以及Dickmann酯缩合等反应合成了四环羰基化合物。从这个中间体出发经过两次Aldol反应构建了其基本骨架,相对构型通过双键的立体选择性氢化加以控制。最终在钠液氨条件下脱除苄基保护得到成环前体,随后的磺酰化,分子内环化完成了Subincanadine C的全合成,但是合成得到的季铵盐和分离得到的样品图谱有出入,有待单晶结构确认15和16位的相对构型。生物碱(s)-nicotine有很强的的药理活性,并在自然界大量存在。氟的引入成为修饰化合物生物活性的一种手段,我们希望通过合成一系列刚性构象的含氟的尼古丁类似物,从而获得治疗神经系统类疾病药物的先导化合物。第三部分工作主要通过亲核氟化反应以及利用含氟合成子3-溴-3,3-二氟丙烯和一溴二氟乙酸乙酯通过适当的反应途径将氟原子引入到目标分子中合成了一系列含氟尼古丁类似物。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-10
第一部分海洋生物碱 Nakadomarin A 的合成研究  10-41
  第一章前言  10-21
    1.1 Nakadomarin A 的分离、结构鉴定以及生物活性  10-11
    1.2 相关的合成研究  11-21
      1.2.1 Nishida 小组对(+)-Nakadomarin A 的全合成  11-14
      1.2.2 Nishida 小组对天然(-)-Nakadomarin A 的首次全合成  14-15
      1.2.3 Kerr 小组对(+)-Nakadomarin A 的全合成  15-17
      1.2.4 Funk 小组对四环核心 ABCD 环的合成  17-18
      1.2.5 我们小组对四环核心 ABCD 环的合成  18
      1.2.6 Fürstner 小组的对E 环和F 环的合成  18
      1.2.7 Fürstner 小组对ADE 三环骨架的合成  18-19
      1.2.8 Williams 小组对ADE 三环骨架的合成  19-20
      1.2.9 Magnus 小组对ABD 三环骨架的合成  20-21
  第二章 Nakadomarin A 研究进展  21-36
    2.1 邓海兵博士四环核心的合成  21-24
    2.2 Nakadomarin A 的全合成的反合成分析  24-25
    2.3 三个碳支链的碘代呋喃的合成  25-27
    2.4 四环核心的构建  27-29
    2.5 八元环（E 环）的构建  29-31
    2.6 十五元环（F 环）的构建  31-32
    2.7 还原氨化或 S_N~2 反应构建十五元环（F 环）的尝试  32-36
  第一部分工作总结  36-39
  参考文献  39-41
第二部分 Subincanadine C 的合成研究  41-61
  第一章前言  41-47
    1.1 Subincanadine C 的分离、结构鉴定以及生物活性  41-43
    1.2 相关的合成研究  43-47
      1.2.1 subincanadine B 的两个类似物的合成  43-44
      1.2.2 Subincanadine F 的首次全合成  44-45
      1.2.3 Subincanadines A 和B 的不对称全合成  45-47
  第二章 Subincanadine C 的研究进展  47-57
    2.1 苄基保护的色胺出发合成Subincanadine C  47-54
      2.1.1 Subincanadine C 反合成分析  47
      2.1.2 中间体2-42 的合成  47-50
      2.1.3 中间体2-43 的合成  50-52
      2.1.4 中间体2-51 的合成以及关环反应的尝试  52-54
    2.2 不保护的色胺出发合成 Subincanadine C 的尝试  54-57
  第二部分工作总结  57-59
  参考文献  59-61
第三部分含氟刚性构象尼古丁类似物的合成研究  61-94
  第一章前言  61-71
    1.1 尼古丁的活性研究背景  61-62
    1.2 刚性构象尼古丁类似物的合成概述  62-68
    1.3 氟的引入对化合物生物活性的影响  68-71
  第二章含氟刚性构象尼古丁类似物的合成  71-87
    2.1 通过亲核氟化反应合成含氟尼古丁类似物  71-75
      2.1.1 胺基氟化硫试剂对羟基和羰基化合物亲核氟化反应的介绍  71-72
      2.1.2 含氟尼古丁类似物3-89 的合成和3-90 的合成探索  72-74
      2.1.3 含氟尼古丁类似物3-100 和3-102 的合成探索  74-75
    2.2 通过利用含氟切块合成含氟尼古丁类似物  75-87
      2.2.1 利用3-溴-3，3-二氟丙烯合成3-107  75-77
      2.2.2 利用 3-溴-3,3-二氟丙烯合成 3-115 型含氟尼古丁类似物  77-81
      2.2.3 利用 3-溴-3,3-二氟丙烯合成 3-136 型含氟尼古丁类似物  81-85
      2.2.4 利用一溴二氟乙酸乙酯合成 3-152 和 3-157 型含氟尼古丁类似物  85-87
  第三部分工作总结  87-90
  参考文献  90-94
实验部分  94-144
化合物数据一览表  144-147
缩略语一览表  147-148
在读期间发表的学术论文与取得的研究成果  148-149
致谢  149

Nakadomarin A、Subincanadine C以及含氟尼古丁类似物的合成研究

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