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6-氟-3-溴代乙酰胺苯甲酰脲（S45）和6-氟-3-碘代乙酰胺苯甲酰脲（S47）的抗肿瘤作用与分子机理

作　者: 王妍
导　师: 蒋建东
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 微管微丝微管蛋白抗肿瘤作用肿瘤细胞细胞凋亡紫杉醇耐药机制作用机制异种移植长春新碱
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

S45和S47是我所实验室合成的以3-溴代丙酰胺苯甲酰脲（JIMB01）为母核的小分子化合物,分子量分别为317和365。这两种化合物在体外对人肿瘤细胞系具有优于母核的抗增殖活性,对CEM白血病细胞系的半数有效浓度IC₅₀小于0.01μM。流式细胞检测显示S45和S47均阻滞肿瘤细胞于有丝分裂期（G₂/M期）,并引起细胞凋亡。DNA电泳分析可见,0.08μg/ml或更高浓度的S47或0.06μg/ml或更高浓度的S45作用于CEM细胞12小时均产生细胞凋亡的典型生化特征——DNA梯带。姬姆萨染色细胞形态学观察显示,与正常细胞对照相比,经S45或S47处理的CEM细胞其核型发生典型变化,表现为细胞核固缩,核膜皱缩,崩解后形成染色体片段散落分布在细胞浆中。Western Blot实验结果表明,用大于或等于0.01μg/ml浓度的S47作用于CEM细胞12小时,或是大于或等于0.05μg/ml浓度的S47作用于CEM细胞24小时,均使细胞凋亡抑制基因Bcl-2表达的蛋白磷酸化或高磷酸化。微管微丝动力学试验证实,S47能抑制微管微丝的聚合,与长春新碱作用机理相同。动物实验结果表明,①每隔2天腹腔注射5或10或15 mg/kg S47对裸鼠体内异种移植人肝癌细胞Bel-7402实体瘤生长的抑瘤率（瘤体积比）分别是58%,86%和87%。同样方法,相同剂量的S45的抑瘤率分别为48%,48%和60%。②每隔2天腹腔注射S47,6mg/kg、3-IABBu,5.7mg/kg对裸鼠体内Bel-7402实体瘤生长的抑瘤率进行比较,S47抑制肿瘤效果明显优于3-IABBu。③急性毒性实验表明,对四组正常昆明鼠,第一天腹腔注射剂量为20、40、60、80mg/kg的S47,其半数致死剂量LD₅₀为40.736mg/kg.治疗指数为10.58。综上所述,S45和S47作为小分子全合成的抗肿瘤药物,无论是体外还是体内均显现出高效的抗肿瘤活性,我们认为S45和S47,特别是S47是一种具有肿瘤化疗研发前景的抗肿瘤药物。

全文目录

目录  3-4
中英文摘要  4-7
  中文摘要  4-5
  Abstract  5-7
研究背景  7-13
缩略词一览表  13-14
前言  14-15
实验材料  15-16
实验方法  16-20
实验结果  20-39
讨论  39-42
结论  42-43
论文综述  43-53
  参考文献  50-53
附件:已发表的论文  53-64
申请专利情况  64-65
致谢  65

6-氟-3-溴代乙酰胺苯甲酰脲（S45）和6-氟-3-碘代乙酰胺苯甲酰脲（S47）的抗肿瘤作用与分子机理

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