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手性氨基侧链修饰的非环核苷类化合物的合成

作　者: 吴艳艳
导　师: 渠桂荣；郭海明
学　校: 河南师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 手性非环核苷 Mitsunobu反应 L-丝氨酸
分类号: O621.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


核苷类化合物在抗肿瘤、抗病毒和抗艾滋病药物中占有重要的地位,在目前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中,除金刚烷和干扰素不是核苷类化合物外,核苷类化合物占了相当大的比例。核苷类化合物是目前公认最有抗病毒潜能的药物。迄今,治疗上述三种疾病的药物虽已得到了广泛研究,但这些药物仍面临一些问题,如药效低、副作用大、制作成本昂贵等。因此,研究理想的新药物,仍然是药物化学工作者亟待解决的重要任务之一。在众多核苷类化合物中,手性非环核苷类化合物有其独特的作用,他们大多具有抗疱疹病毒和抗逆转录酶的作用。鉴于此,我们设计并完成了手性氨基侧链修饰的取代嘌呤类及取代嘧啶类手性非环核苷衍生物合成工作,并对所得衍生物进行了进一步延伸。我们首先对L-丝氨酸进行保护,经过尝试多种保护体系,发现如果用叔丁氧羰基或苄氧羰基作为氨基保护基时,Mitsunobu反应取代产物只占了很少一部分,消去产物为主要产物。经过尝试我们最终选定氨基用三苯甲基保护,酯基用甲酯保护作为最佳保护体系。接着,我们以合成的三苯甲基保护的L-丝氨酸甲酯为手性试剂,首先以嘌呤类化合物对底物利用Mitsunobu反应一步得到手性非环嘌呤类核苷化合物,在此反应中我们对反应条件进行了优化,筛选了最佳的反应条件,并在不同的溶剂中对反应进行了讨论。避免了传统烷基化反应或Michael加成反应中牵涉到强碱和高沸点溶剂的使用。我们将最佳反应条件应用于嘧啶类化合物,发现此反应条件同样适用于嘧啶类化合物。同样,我们对底物在不同的溶剂中的反应情况进行了讨论。此部分科研工作我们已经完成,卓有成效。整个实验过程操作简单,所用试剂毒性较小,产率较高,反应时间短,后处理方便,污染小,仪器简单,是合成手性非环核苷化合物简便、有效的新方法。在这部分工作中,我们拿到了嘌呤类和嘧啶类化合物共12个,这些化合物都是新化合物。他们的结构都经过熔点测定,核磁共振氢谱,碳谱和高分辨质谱确认结构正确,对个别化合物还经过Noesy谱确定其构型。此外,我们对所合成的手性非环核苷进一步延伸,分别得到了抗病毒类化合物S-DHPA和天然产物willardiine的类似物。目前这一部分工作已发表在Journal of Organic Chemistry上。值得一提的是,我们所得到的化合物是进一步合成PNA的很好的单体。这部分工作在我们的后续工作中会有所体现。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章 文献综述与设计思想  10-30
  1.1 非环核苷在抗病毒方面的重要生理活性  10-15
    1.1.1 非环核苷的抗病毒作用  10-12
    1.1.2 手性非环核苷的抗病毒作用  12-15
  1.2 手性非环核苷的合成研究现状  15-25
    1.2.1 烷基化反应  15-19
    1.2.2 Michael 加成  19-20
    1.2.3 烯丙基化反应  20-21
    1.2.4 Mitsunobu 反应  21-22
    1.2.5 碱基对醛的加成  22
    1.2.6 从糖环为原料开环合成手性非环核苷  22-23
    1.2.7 烯烃交叉复分解反应合成手性非环核苷  23-24
    1.2.8 其他方法  24-25
  1.3 Mitsunobu 反应及其在核苷类化合物中的研究进展  25-28
    1.3.1 Mitsunobu 反应机理及特点  25-26
    1.3.2 Mitsunobu 反应在核苷类化合物中的应用  26-27
    1.3.3 结论与展望  27-28
  1.4 设计思想  28-30
第二章 实验部分  30-44
  2.1 仪器、药品与试剂  30-31
    2.1.1 仪器  30
    2.1.2 药品与试剂  30-31
  2.2 9 位手性氨基侧链修饰的嘌呤非环核苷的合成  31-44
    2.2.1 引言  31-32
    2.2.2 9 位手性氨基侧链取代的嘌呤非环核苷的研究现状  32-33
    2.2.3 原料的合成  33-34
    2.2.4 合成条件优化  34-36
    2.2.5 目标产物的合成与结构确认  36-43
    2.2.6 结果与讨论  43-44
第三章 N-1 位氨基酸取代的嘧啶类非环核苷的合成  44-50
  3.1 引言  44
  3.2 N-1 位氨基酸取代的嘧啶类非环核苷的研究现状  44-45
  3.3 目标产物合成和结构确认  45-47
  3.4 结果与讨论  47-50
第四章 9-氨基酸取代嘌呤及N-1 氨基酸取代嘧啶非环核苷衍生物的进一步延伸  50-58
  4.1 引言  50
  4.2 S-DHPA 的合成研究现状  50-52
  4.3 (S)-DHPA 类似物的合成条件优化  52-53
  4.4 Willardiine 及其类似物的合成研究现状  53-55
  4.5 Willardiine 的衍生物的合成条件优化  55-56
  4.6 结果与展望  56-58
第五章 结论与展望  58-60
参考文献  60-72
附录  72-89
致谢  89-90
发表论文和科研成果  90-91

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 有机化学一般性问题 > 有机合成化学
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