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α-氨基磷酸二乙酯的不对称合成研究

作　者: 李瑞芹
导　师: 胡文祥
学　校: 首都师范大学
专　业: 物理化学
关键词: α-氨基膦酸 α-氨基磷酸二乙酯不对称合成强效镇痛药芬太尼中间体
分类号: O627.51
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

本论文第一部分工作:主要研究了催化剂及催化剂的量、溶剂及温度对α-氨基磷酸二乙酯的诱导不对称合成立体选择性的影响。用31P-NMR积分峰面积求得α-氨基磷酸二乙酯R构型与S构型的比值,得到α-氨基磷酸二乙酯的构型受某些催化剂(如:三氟化硼乙醚和三氯化铝)的影响较大,主要得到S构型的产物,而其他催化剂(如:三氯化铁、二氯化铁、氯化锌等)催化剂的影响较小,主要得到R构型的产物。这是因为三氟化硼乙醚、三氯化铝可以与亚胺中的苯环发生“络合作用”,改变了反应过渡态的构象,使亚磷酸二乙酯对C=N双键加成时,从空间位阻小的内侧方向进攻,使加成方向改变,得到S构型的产物。并且随着催化剂量的增大,亚磷酸二乙酯对亚胺加成反应的立体选择性呈上升趋势。不同溶剂对此加成反应立体选择性也有较大影响,这是由于一些溶剂能使催化剂与苯环的络合作用增强,从而使产物S构型的比率增大;另外一些溶剂则使这种络合作用减弱,不能使加成方向发生改变,产物仍以R构型为主。另外,研究了苯环取代基的电子效应对产物立体选择性造成的影响,选择了Cl取代基和CH3O取代基的亚胺与无取代基的亚胺作比较,发现反应的立体选择性受苯环取代基的影响很小,这主要是因为芳环和C=N双键处在同一个平面上,取代基的变化对过渡态△△G≠的值影响很小的缘故。温度对加成反应立体选择性的影响,得到低温时反应受动力学控制,亚磷酸二乙酯从空间位阻小的方向进攻,得到R构型的产物;高温时反应受热力学控制,亚磷酸二乙酯可以克服能垒,从空间位阻稍大的内侧进攻,使加成反应的立体选择性改变,得到较为稳定的S构型的产物。并且随着温度的升高S构型产物的比率逐渐增大。第二部分工作:主要进行了芬太尼类化合物中间体的合成。合成了N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺、1-苄基-4-哌啶酮、1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶等芬太尼中间体,通过对这些中间体试验条件的改进,缩短了时间,提高了工作效率,并且使产率得以提高。例如选择制取N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的粗产品,直接用于下一步1-苄基-4-哌啶酮的合成,产率可达到79%,避免了减压蒸馏过程中产物的损失。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-9
第一章绪论  9-27
  1 α-氨基膦酸及其酯的文献综述  9-21
    1.1 研究目的和意义  10-11
    1.2 α-氨基膦酸及其酯的研究现状  11-15
    1.3 手性氨基酸及衍生物为诱导试剂合成α-氨基膦酸酯  15-16
    1.4 光学活性的环状亚磷酸酯为诱导试剂  16-18
    1.5 用光学活性的α-甲基苄胺的次膦酸盐作为手性试剂  18-19
    1.6 以手性羰基化合物作为诱导试剂  19-20
    1.7 催化不对称合成α-氨基膦酸及其酯  20-21
  2 4-甲氧羰基芬太尼类化合物及其部分中间体的文献综述  21-27
    2.1 研究意义和目的  22-24
    2.2 4-甲氧羰基芬太尼类化合物及其部分中间体的研究进展  24-27
第二章实验部分  27-32
  1 α-氨基磷酸二乙酯的合成  27-29
    1.1 亚磷酸二乙酯的制备  27
    1.2 S-(-)-苯乙胺或R-(-)-1-环己基乙胺与醛反应制备希夫碱  27-28
    1.3 α-氨基磷酸二乙酯的制备  28-29
  2 芬太尼类化合物中间体的合成  29-32
    2.1 N-苄基-4-哌啶酮的制备  29-30
    2.2 N-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶的合成  30-31
    2.3 N-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶的合成  31-32
第三章结果与讨论  32-47
  1 α-氨基磷酸二乙酯的不对称合成研究的结果与讨论  32-46
    1.1 催化剂对C=N 加成反应的Cis/Trans 的影响  32-38
    1.2 溶剂对C=N 加成反应的影响  38
    1.3 催化剂用量对加成反应的影响  38-40
    1.4 苯环取代基的电子效应的对加成反应的影响  40-41
    1.5 温度对C=N 加成反应的影响  41-46
  2 芬太尼类化合物中间体合成的结果与讨论  46-47
第四章结论与展望  47-49
  1 α-氨基磷酸二乙酯的不对称合成研究结论与展望  47-48
    1.1 结论  47
    1.2 展望  47-48
  2 芬太尼类化合物中间体的合成结论与展望  48-49
    2.1 结论  48
    2.2 展望  48-49
参考文献  49-54
已发表和待发表的论文  54-55
致谢  55-56
附图  56-77

α-氨基磷酸二乙酯的不对称合成研究

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