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细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与胃癌易感性的相关性研究

作　者: 厚瑞萍
导　师: 陈自平
学　校: 山东大学
专　业: 内科学
关键词: 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 基因多态性易感性单倍体型胃癌
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

研究背景胃癌是世界上最常见的癌症之一,其病因及发病机制尚未完全明确。细菌感染、环境因素及遗传因素在其发病过程中共同起着重要作用。流行病学和胃癌家族的病例报道证据表明,遗传易感因素在胃癌发生中的密切相关。对胃癌患者系统的病例对照和队列研究显示,胃癌患者一级亲属患胃癌的风险增高2-3倍。因此,癌症遗传学研究成为探索导致肿瘤细胞选择性优势生长的分子生物学机制的重要手段,尤其是影响免疫系统、DNA修复、炎症反应、某些蛋白(包括酶)表达和功能的基因的研究。细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)被广泛认为是下调T淋巴细胞介导的免疫反应的关键分子,可以导致免疫抑制。已有研究表明,CTLA-4基因的一些基因多态性能够影响CTLA-4蛋白表达和功能,从而认为这些基因多态性与某些疾病,如肿瘤和自身免疫疾病密切相关。目的探讨CTLA-4基因单核苷酸多态性位点:外显子1区+49A/G,启动子区-1661A/G和-1772T/C与胃癌发生的关系。方法提取北京、山东两地区205例胃癌患者及相同地区262例健康献血者外周血基因组DNA,采用聚合酶链反应(PCR)方法,分别扩增CTLA-4基因包含外显子1区+49A/G和启动子区-1661A/G、-1772T/C多态性位点的片段,并采用限制性片段长度多态性法(RFLP)和扩增阻滞突变系统聚合酶链技术(ARMS-PCR)明确基因型。使用Mann-Whitney U-test分析病例组和对照组的年龄分布,采用χ~2检验分析病例组和对照组的性别、饮酒和吸烟的分布以及两者之间的基因型分布。应用PHASE 1.0软件构建单倍体型并分析单倍体型频率。校正性别、年龄、饮酒和吸烟等因素后使用非条件Logistic回归计算单倍体型与胃癌危险度(OR)和95%可信区间(95%CI)。以非条件Logistic回归校正混杂因素,并进行多态性与胃癌发生风险关联性的统计学分析。结果在所研究人群中,CTLA-4基因3个多态性位点+49A/G、-1661A/G和-1772T/C均具有多态性(分别为A→G、A→G和T→C)。突变基因型+49AG、+49GG和-1661AG在病例组中的分布频率均明显高于正常对照组,两组均有显著统计学差异(P＜0.001,OR=3.215,95%CI=1.914-5.401;P=0.001,OR=2.146,95%CI=1.346-3.421;P=0.004,OR=1.882,95%CI=1.219-2.907)。-1772T/C多态性位点的基因型频率在两组人群中无差异(P＞0.05)。单倍体型分析表明,野生单倍体型AAT(+49A、-1661A和-1772T)和突变单倍体型AAC(+49A、-1661A和-1772C)、GGT(+49G、-1661G和-1772T)在胃癌患者中的频率显著低于健康对照组(P=0.008,P=0.026)。而胃癌患者突变单倍体型GAT(+49G、-1661A和-1772T)和AGT(+49A、-1661G和-1772T)频率显著高于健康对照组(P＜0.001,P=0.043)。多元线性回归分析表明,GAT和AGT单倍体型可明显增加胃癌的发生(OR=2.002,95%CI=1.372-2.922;OR=1.616,95%CI=1.016-2.564)。结论CTLA-4基因多态性+49A/G、-1661A/G可能是北京、山东地区胃癌发生的危险因素之一,而突变的GAT和AGT单倍体型是胃癌发生的较强危险因素,其增加胃癌患病风险分别约为2.002和1.616倍。CTLA-4基因多态性的研究为在人群中筛选高危个体、实施有针对性的干预、预防、早诊断及随访提供了重要的遗传标志,具有潜在的应用前景。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-11
缩略词表  11-12
论文正文  12-67
  前言  12-14
  材料方法  14-26
  结果  26-35
  讨论  35-45
  结论  45-46
  参考文献  46-54
  文献综述  54-67
    参考文献  62-67
致谢  67-68
攻读学位期间发表学术论文  68-69
学位论文评阅及答辩情况  69

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