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盐酸帕罗西汀缓释胶囊的临床前研究

作　者: 白才堂
导　师: 吕竹芬；陈燕忠
学　校: 广东药学院
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸帕罗西汀 抗抑郁症 挤出滚圆法 缓释
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)为目前治疗抑郁症药物中较安全有效的一类。盐酸帕罗西汀作为SSRIs的代表药物之一,因其起效快、疗效确切,已成为当前畅销的抗抑郁药之一。恶心是目前市售盐酸帕罗西汀普通片最常见的不良反应。有研究报道称盐酸帕罗西汀普通制剂的胃肠道副反应发生率高达25%,其原因与普通制剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关~[1,2]。为了进一步降低盐酸帕罗西汀不良反应发生率,提高患者顺应性,葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研制的帕罗西汀控释片Paxil CR已通过美国FDA批准上市。帕罗西汀肠溶缓释片、速释片和安慰剂的随机对照研究结果显示,帕罗西汀肠溶缓释片较速释片有更好的耐受性,且胃肠道不良反应发生率较低,更适于临床治疗抑郁症患者~[3,4]。本研究采用挤出滚圆法制备了具有骨架结构的盐酸帕罗西汀微丸,再通过流化床包衣法在微丸表面包以缓释层和肠溶层,得到具有12小时肠溶缓释效果的微丸。本研究建立了高效液相法用于肠溶缓释微丸的体外释放度考察及含量测定,并用高效液相色谱法研究了盐酸帕罗西汀半水合物的理化性质。溶解度实验显示:盐酸帕罗西汀半水合物在水,0.l mol/L HCl和pH7.5 TRIS-NaCl缓冲液中的溶解度均大于1mg/ml;表观油水分配系数随pH的增大而增大。考察了多种缓释材料对微丸成型的影响,最终选取微晶纤维素为骨架材料,乳糖作为释放速率调节剂,羟丙甲纤维素E5为粘合剂,以水为润湿剂,制备了盐酸帕罗西汀微丸,并对影响微丸粉体学性质和释放速率影响因素进行了考察,通过正交试验优化了工艺参数。以优化工艺制得的微丸具有一定的缓释效果,但前期释放较快。通过流化床包衣法对骨架微丸进行缓释包衣,采用Eudragit RS、Eudragit RL为缓释包衣材料,Eudragit L100为肠溶材料,并对微丸释放度的影响因素进行了考察,确定了最佳包衣工艺和包衣液处方。制备的微丸具有12小时肠溶缓释效果。释药机理研究结果显示,微丸符合一级释药模型。PAX肠溶缓释胶囊的质量研究结果显示,胶囊含量未超过含量限度,释放均匀性良好,且12h累积释放量超过80%。肠溶缓释胶囊的影响因素试验结果表明,该制剂在光照、高温、高湿和加速条件下微丸的体外释放行为不变,高湿和加速条件下微丸外观变黄,加速条件下三个月开始药物含量有所下降

全文目录


中文摘要  9-11
Abstract  11-13
前言  13-17
第一部分 盐酸帕罗西汀体外分析方法的建立及理化性质的研究  17-33
  1. 仪器与材料  17-18
    1.1 仪器  17
    1.2 材料  17-18
  2. 实验方法  18-31
    2.1 含量测定方法的确定  18-23
      2.1.1 检测波长的选择及专属性  18-21
      2.1.2 标准曲线的制备  21
      2.1.3 含量测定方法  21-22
      2.1.4 重复性试验  22
      2.1.5 回收率试验  22
      2.1.6 溶液稳定性  22-23
    2.2 体外释放测定方法的确定  23-30
      2.2.1 测定方法  23
      2.2.2 释放介质的选择  23-25
      2.2.3 释放曲线体外溶出参数（参照肠溶缓释片评价指标）  25
      2.2.4 相似因子法  25-26
      2.2.5 释放度测定方法的确定  26-30
    2.3 理化性质的研究  30-31
      2.3.1 溶解度的测定  30
      2.3.2 油/水分配系数的测定  30-31
  3 讨论与小结  31-33
    3.1 色谱条件的选择  31
    3.2 释放度测定方法  31-32
    3.3 药物的溶解度  32
    3.4 药物的油水分配系数  32-33
第二部分 挤出滚圆法制备盐酸帕罗西汀缓释丸芯  33-52
  1 仪器与材料  34-35
    1.1 仪器  34
    1.2 材料  34-35
  2 试验方法与结果  35-52
    2.1 制剂设计思路  35
    2.2 丸芯和微丸的质量评价  35
      2.2.1 圆整度的测定  35
      2.2.2 收率  35
    2.3 挤出-滚圆法制备微丸的工艺流程  35-36
    2.4 处方的单因素考察  36-42
      2.4.1 载药量的选择  36
      2.4.2 亲水凝胶骨架微丸  36-37
      2.4.3 以丙烯酸树脂为阻滞剂的骨架微丸  37-38
      2.4.4 微晶纤维素为辅料制备丸芯  38-39
      2.4.5 粘合剂的加入方式  39-40
      2.4.6 润湿剂的加入量  40-41
      2.4.7 抗氧剂的选择及用量  41-42
    2.5 工艺参数的单因素考察  42-47
      2.5.1 挤出筛网孔径  42-43
      2.5.2 滚圆机载料量  43
      2.5.3 挤出速度  43-44
      2.5.4 滚圆速度  44-45
      2.5.5 滚圆时间  45-47
    2.6 工艺参数的优化  47-49
    2.7 MCC 丸芯的制备及体外释放情况  49-50
    2.8 讨论与小结  50-52
第三部分 流化床包衣法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸  52-68
  1 仪器与材料  52-53
    1.1 仪器  52-53
    1.2 材料  53
  2. 试验方法与结果  53-66
    2.1 包衣工艺  53-55
      2.1.1 投料量  53-54
      2.1.2 进风压力  54
      2.1.3 雾化压力  54
      2.1.4 恒流泵转速  54-55
      2.1.5 包衣温度  55
      2.1.6 包衣工艺参数  55
    2.2 缓释层包衣液处方单因素考察  55-61
      2.2.1 包衣液的配置  55
      2.2.2 抗粘剂用量对包衣过程的影响及释放的影响  55-56
      2.2.3 增塑剂的影响  56-58
      2.2.4 包衣增重的影响  58
      2.2.5 包衣液中Eudragit RS 和RL 100 比例的影响  58-60
      2.2.6 包衣液浓度  60-61
      2.2.7 缓释层包衣液处方的确定  61
      2.2.8 工艺重现性  61
    2.3 影响包衣微丸体外释药速率的因素考察  61-62
      2.3.1 衣膜老化时间的影响  61-62
    2.4 肠溶层包衣  62-65
      2.4.1 肠溶层包衣工艺  62
      2.4.2 包衣液处方考察  62-65
    2.5 微丸释药机制的探讨  65-66
  3. 讨论与小结  66-68
    3.1 影响流化床包衣的工艺因素  66
    3.2 缓释层包衣液处方的单因素考察  66
    3.3 隔离层的影响  66
    3.4 肠溶层的处方  66-67
    3.5 微丸释放机制  67-68
第四部分 盐酸帕罗西汀缓释胶囊的质量研究及初步稳定性考察  68-87
  1 仪器与材料  68
    1.1 仪器  68
    1.2 材料  68
  2 缓释胶囊的制备  68-69
    2.1 休止角的测定  68-69
    2.2 盐酸帕罗西汀缓释胶囊的制备  69
  3 含量限度  69
  4 性状  69
  5 含量测定  69-74
    5.1 方法与结果  69-74
      5.1.1 色谱条件与系统适应性试验  69-70
      5.1.2 测定  70-71
      5.1.3 方法学考察  71-73
      5.1.4 样品含量测定结果  73-74
  6 释放度测定  74-79
    6.1 样品  74
    6.2 释放度测定方法  74
    6.3 色谱条件与系统适应性试验  74-76
    6.4 线性试验  76-77
    6.5 回收率试验  77-78
    6.6 释放度均匀性试验  78-79
  7 PAX 缓释胶囊的初步稳定性考察  79-86
    7.1 考察项目  80
    7.2 影响因素试验及结果  80-86
      7.2.1 强光试验  80-81
      7.2.2 高温试验  81-83
      7.2.3 高湿试验  83-85
      7.2.4 加速试验  85-86
  8 讨论与小结  86-87
第五部分 结论  87-89
参考文献  89-91
缩略语  91-92
攻读学位期间发表的论文  92-93
致谢  93

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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