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珍珠菜提取物微孔渗透泵控释片的研究

作　者: 潘海敏
导　师: 唐丽华
学　校: 苏州大学
专　业: 药物化学
关键词: 珍珠菜 渗透泵 控释片 HPLC 芦丁 柚皮素-7-O-葡萄糖苷 药物动力学
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


珍珠菜提取物（Extract of Lysimachia clethroide Duby）是中药珍珠菜抗肿瘤有效提取部位。本文以珍珠菜提取物为药物模型,根据有效部位提取物的理化性质设计了一种缓控释制剂-渗透泵控释片。以珍珠菜提取物中两种黄酮类成分-芦丁和柚皮素-7-O-葡萄糖苷为测量指标,建立了高效液相色谱法（HPLC）同时测定提取物中两种成分的分析方法,结果表明色谱峰能达到有效分离,精密度、重复性、线性关系及回收率良好。建立的方法简便、可靠、可行,为珍珠菜中黄酮类成份的进一步研究提供了一定的依据。采用平面铸模法制备了醋酸纤维素游离膜,并对游离膜的透湿性,浸泡失重和包衣液的粘度等相关性质进行了研究。分别考察了包衣液浓度、增塑剂含量、致孔剂用量等因素对游离膜相关性质的影响。透湿性实验结果表明,亲水性增塑剂PEG400能够较好的改善游离膜的透湿性,且随着PEG400含量的增加,游离膜的透湿性增加;而疏水性增塑剂DBP对游离膜的透湿性影响较小。浸泡失重考察结果表明,PEG400含量对游离膜的失重有较大的影响,PEG400含量越高,失重越多。包衣液特性黏度测定结果表明,增塑剂的加入使包衣液的特性粘度得以提高,增塑剂与聚合物间有较好的相容性。本文在固定包衣工艺参数的条件下,考察了填充剂种类、促渗剂种类、促渗剂用量、片芯硬度、制片工艺方法、包衣膜处方组成、包衣膜厚度等因素对药物释放的影响,另外,还考察了包衣工艺和体外释药条件等因素对渗透泵控释片释药行为的影响。采用相似因子法对各处方间释药曲线进行相似性判定,并通过正交设计实验对处方进行了优化。最佳处方及工艺为:片芯处方:ZTF 20.0 g;NaCl 15.0 g;淀粉5.5 g;乳糖5.5 g;NaHCO3 4.0 g;微粉硅胶4.0 g;硬脂酸镁2.0 g;包衣处方:醋酸纤维素4.0 g;PEG400 4.0 g;DBP 0.8 g;丙酮200 mL;包衣增重4%;包衣工艺:包衣温度40℃;包衣锅转速35 r/min;包衣液流速2.5 mL/min;喷雾压力1 kg/m2。对所制的渗透泵片进行了初步稳定性研究,结果表明,除高湿条件外,渗透泵片在高温、光照条件和加速试验、长期试验条件下的稳定性良好。用零级、一级和Higuchi方程对自制微孔渗透泵控释片12h的释药结果进行拟合,结果表明本制剂体外释放基本符合零级释放要求。本文建立了珍珠菜提取物微孔渗透泵控释片中芦丁体内血药浓度的分析方法。以珍珠菜提取物普通片剂为对照,采用双周期自身交叉实验设计,对渗透泵控释片进行了家犬体内药动学研究。受试制剂和参比制剂中芦丁的药动学参数分别如下:t1/2为7.7554±1.92h和5.900±0.69;Cmax为0.1939±0.0353和0.3443±0.1680μg/mL;AUC0-t为1.8082±0.7064和1.5780±0.2644μg·h/mL。自制渗透泵控释片对参比制剂的相对生物利用度为116.09%,体内外相关性良好（r = 0.9631）。

全文目录


摘要  7-9
Abstract  9-11
前言  11-19
第一章 处方前工作  19-32
  1 实验仪器与材料  19
  2 实验方法与结果  19-30
    2.1 珍珠菜的提取分离纯化  19-21
      2.1.1 珍珠菜有效部位提取物的制备  19-20
      2.1.2 芦丁和柚皮素-7-O-葡萄糖苷的分离纯化  20-21
    2.2 芦丁和柚皮素-7-O-葡萄糖苷体外分析方法  21-26
      2.2.1 溶液的制备  21
      2.2.2 测定波长的选择  21-22
      2.2.3 色谱条件  22-23
      2.2.4 检测限和定量限  23
      2.2.5 线性关系考察  23
      2.2.6 稳定性试验  23-24
      2.2.7 精密度试验  24
      2.2.8 加样回收率试验  24-25
      2.2.9 样品中芦丁和柚皮素-7-O-葡萄糖苷的含量测定  25-26
    2.3 珍珠菜提取物基本性质及初步稳定性研究  26-30
      2.3.1 平衡溶解度的测定  26-27
      2.3.2 油水分配系数的测定  27-28
      2.3.3 原料药引湿性  28-29
      2.3.4 珍珠菜提取物初步稳定性试验  29-30
  3 讨论  30-31
  4 本章小结  31-32
第二章 醋酸纤维素游离膜性质考察  32-46
  1 实验仪器与材料  32
  2 实验方法与结果  32-44
    2.1 醋酸纤维素的基本性质考察  32-34
      2.1.1 游离酸含量测定  32-33
      2.1.2 乙酰基含量测定  33
      2.1.3 水分含量测定  33-34
    2.2 醋酸纤维素游离膜的制备  34
    2.3 游离膜的性质考察  34-44
      2.3.1 透湿性试验  34-38
      2.3.2 包衣液粘度的考察  38-40
      2.3.3 游离膜浸泡失重  40-42
      2.3.4 包衣膜显微镜观察  42-44
  3 讨论  44-45
  4 本章小结  45-46
第三章 珍珠菜提取物微孔渗透泵控释片的制备  46-79
  1 实验仪器与材料  46
  2 实验方法与结果  46-76
    2.1 渗透泵片体外释放度测定方法的建立  46-48
      2.1.1 系统适用性试验  46-47
      2.1.2 芦丁和柚皮素-7-O-葡萄糖苷在溶出介质中的稳定性考察  47
      2.1.3 释放度测定方法  47-48
      2.1.4 体外释放度分析方法  48
    2.2 渗透泵片的制备工艺流程  48
    2.3 片芯处方的研究  48-55
      2.3.1 载药量的选择  49
      2.3.2 填充剂种类对释放的影响  49-50
      2.3.3 促渗剂种类对释放的影响  50-51
      2.3.4 NaCl 用量对释放的影响  51
      2.3.5 NaHCO_3 用量对释放的影响  51-53
      2.3.6 阻滞剂种类对释放的影响  53-54
      2.3.7 阻滞剂HPMC 用量对释放的影响  54-55
      2.3.8 润湿剂及粘合剂种类的筛选  55
    2.4 片芯制备工艺对释放的影响  55-57
      2.4.1 压片方法对释放的影响  55-56
      2.4.2 片芯硬度对释放的影响  56-57
    2.5 包衣处方研究  57-62
      2.5.1 PEG 种类对药物释放的影响  58-59
      2.5.2 DBP 用量对释放的影响  59-60
      2.5.3 PEG400 用量对释放的影响  60-61
      2.5.4 衣膜厚度对释放的影响  61-62
    2.6 渗透泵控释片处方优化  62-64
    2.7 包衣工艺对释放的影响  64-68
      2.7.1 喷雾速率的影响  64-65
      2.7.2 包衣温度的影响  65
      2.7.3 包衣锅转速的影响  65-66
      2.7.4 熟化  66-68
    2.8 处方及工艺确定  68-70
      2.8.1 片芯处方  68-69
      2.8.2 包衣处方  69
      2.8.3 包衣工艺  69
      2.8.4 批间重现性及释药曲线拟合  69-70
    2.9 珍珠菜提取物微孔渗透泵控释片体外释放条件考察  70-73
      2.9.1 渗透泵片在不同浓度SDS 水溶液中的释药情况  70-71
      2.9.2 渗透泵片在不同pH 溶出介质中的释药情况  71-72
      2.9.3 渗透泵片在不同搅拌桨转速条件下的释药情况  72-73
    2.10 珍珠菜提取物微孔渗透泵控释片初步稳定性考察  73-76
      2.10.1 室温留样观察试验  73
      2.10.2 影响因素试验  73-75
      2.10.3 加速试验  75-76
  3 讨论  76-77
  4 本章小结  77-79
第四章 渗透泵控释片家犬体内药动学研究  79-89
  1 实验仪器与材料  79
  2 实验方法与结果  79-87
    2.1 家犬体内芦丁血药浓度分析方法的建立  79-82
      2.1.1 色谱条件  79-80
      2.1.2 贮备液的配制  80
      2.1.3 血浆样品的处理  80
      2.1.4 方法专属性考察  80
      2.1.5 标准曲线的绘制  80-81
      2.1.6 提取回收率  81
      2.1.7 精密度  81
      2.1.8 方法回收率  81-82
      2.1.9 检测限和定量限  82
    2.2 给药方案与血样采集  82
    2.3 血药浓度测定结果  82-84
    2.4 药动学参数的计算  84-87
      2.4.1 非隔室模型统计结果  84-85
      2.4.2 隔室模型拟合统计结果  85
      2.4.3 应用统计矩拟合统计结果  85-86
      2.4.4 相对生物利用度  86
      2.4.5 体内外相关性  86-87
  3 讨论  87
  4 本章小结  87-89
全文结论  89-90
参考文献  90-97
攻读硕士学位期间公开发表的论文  97-98
致谢  98

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药炮制、制剂
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