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齐墩果酸—聚乙二醇结合物的合成与表征

作　者: 苗旺
导　师: 刘龙孝
学　校: 浙江大学
专　业: 药学
关键词: 齐墩果酸齐墩果酸-聚乙二醇结合物溶解度稳定性
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

齐墩果酸(oleanolic acid, OA)为五环三萜类药物,化学名为(3β)-3-Hy-droxyolean-12-en-28-oic acid,分子量为456.7,以游离或皂苷形式广泛存在于植物中。齐墩果酸具有广泛的生物活性,如保肝、抗炎、抗肿瘤、降血脂等,是治疗慢性病毒性肝炎比较理想的药物。但其在水中溶解度低,溶出慢,吸收差,导致其体内生物利用度低,严重限制了其在临床上的应用。提高齐墩果酸溶解度和溶出速度将有助于提高它的生物利用度,为其广泛的临床应用创造条件。药物的聚乙二醇修饰即聚乙二醇化,通常是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子药物和脂质体上。由于聚乙二醇的亲水性,使聚乙二醇-药物结合物具有良好的可润湿性,从而达到对难溶性药物的增溶作用。本文以齐墩果酸为模型药物,在催化剂KOH和18-冠醚-6(冠醚)的作用下与环氧乙烷进行阴离子开环聚合反应,合成系列聚乙二醇化药物,从而提高药物溶解度和溶出度。本文的主要研究内容和结果如下：(1)系统研究了KOH、冠醚、温度以及搅拌速度对聚合反应的影响,确定了用高压反应釜合成齐墩果酸-聚乙二醇结合物的最佳反应条件。用最佳反应条件合成了环氧乙烷和齐墩果酸质量配比分别为5,10,15的齐墩果酸-聚乙二醇结合物：OA-PEG5, OA-PEG1O, OA-PEG15。(2)采用UV、IR、DSC、GPC对齐墩果酸-聚乙二醇结合物进行测试,UV结果表明合成齐墩果酸-聚乙二醇结合物后,齐墩果酸最大紫外吸收峰的位置没有发生改变。IR结果表明,与环氧乙烷反应的是齐墩果酸的羧基,而不是羟基。通过GPC测定了结合物的分子量和分子量分布指数,结果表明,齐墩果酸-聚乙二醇结合物分子量随环氧乙烷/OA配比的增加而增加,结合物的分子量分布指数都在1.1左右。(3)测定了齐墩果酸和齐墩果酸-聚乙二醇结合物水中的溶解度和油水分配系数,结果表明齐墩果酸-聚乙二醇结合物可以大大提高齐墩果酸的溶解度并降低其油水分配系数。当环氧乙烷与齐墩果酸质量配比为15：1时,基于OA,产物的溶解度为3.65×104μg-mL-’,是齐墩果酸原药的7849倍。(4)测定了齐墩果酸-聚乙二醇结合物的溶出度,并与齐墩果酸原药的溶出性能进行比较,结果发现,齐墩果酸-聚乙二醇结合物能显著地增加齐墩果酸的溶出度。以外观性状、药物含量、吸湿性为指标考察了齐墩果酸-聚乙二醇结合物的稳定性。试验结果表明,结合物在高温和光照试验条件下稳定,有较强吸湿性,提示需要采用防潮包装。

齐墩果酸—聚乙二醇结合物的合成与表征

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