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西洛他唑、普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样硬化生物标记物的影响及两药联合应用的安全性研究

作　者: 袁富玲
导　师: 台立稳
学　校: 河北医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 动脉粥样硬化脑梗塞阿司匹林西洛他唑普罗布考相关生物标记物安全性
分类号: R543.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的:生活水平的提高和寿命的延长会引起导致心脑血管病的动脉粥样硬化疾病发生。动脉粥样硬化随年龄进展,成为血管闭塞性疾病的一个原因,如心肌梗死(myocardial infarction,MI)和脑梗塞(cerbral infarction,CI),虽然治疗药物的进展和治疗指南的广泛应用有望减少心脑血管事件的发生,但是依然是患者死亡的首要原因。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生和进程归因于各种危险因素的联合,一些危险因素随着生活方式的改变而增加,最重要的危险因素是高胆固醇血症,因此需要新的治疗药物来管理高胆固醇水平和预防动脉粥样硬化疾病。普罗布考(Probucol)是含有两个分子的抗氧化剂-丁基甲苯(BHT)的双酚系化合物,有抗氧化和特异性降低血浆总胆固醇的作用,预防心血管事件发生。动脉粥样硬化疾病包括冠状动脉疾病、脑梗塞、动脉硬化性闭塞症,这些疾病伴有血管损伤,因此预防血小板破裂和抑制血小板破裂后血栓形成是治疗疾病的关键。西洛他唑(Cilostazol)具有抗血小板和血管舒张作用,还有血管内皮细胞保护作用。同时普罗布考和西洛他唑都可有效降低动脉内中膜厚度(IMT),显著抑制经皮穿刺冠状动脉成形术后再狭窄,以及预防冠状动脉支架术后再狭窄,从而抑制动脉粥样硬化斑块的血栓形成。两药单用及联合应用,提高血管内皮功能,抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用,促进动脉粥样硬化斑块的衰减。随着研究的深入,与动脉粥样硬化相关的生物指标参与了疾病的发展过程,细胞间粘附分子(ICAM-1)和血管细胞粘附分子(VCAM-1)在炎症刺激下表达增加,促进内皮细胞损伤、血管功能障碍,导致不稳定斑块形成,循环血液中可溶性粘附分子水平可反映出动脉粥样硬化的炎症反应状态。血管性血友病因子(vWF)在血浆中的水平是反应内皮细胞损伤和高凝状态的一个敏感指标,其增高提示患者血液处于高凝状态,是动脉粥样硬化的血管发生急性闭塞时的关键因子。单核细胞趋化蛋白(McP-1),无论是单独使用或与其他细胞因子联合应用,都能趋化单核或巨噬细胞,参与炎症及肿瘤过程、造血及血管新生。在缺血、缺氧、炎症因子等作用下内皮细胞和血小板活化,P-选择素(sP-selectin)就会迅速转移至细胞表面,介导血小板、内皮细胞、中性粒细胞三者之间的粘附,参与局部微血管血小板的聚集、活化和梗死的形成。游离于血液循环中的CD40配体(CD40 Ligand,CD40L)(sCD40L)具有生物活性,血液循环中的95%的sCD40L来源于激活的血小板,血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键,CD40L在此过程中扮演着重要角色。血栓调节蛋白(TM)兼有抗凝和抗纤溶两种特性,当血管内皮细胞损伤后TM释放入血,TM是血管内皮细胞损伤的检测的可靠指标。临床研究发现CRP是与动脉粥样硬化发生、演变和发展有关的炎症因子,超敏C-反应蛋白(hs-CRP)作为炎性标志物参与动脉粥样硬化以及脑梗塞发病过程,是引发心脑血管疾病的独立危险因素。而白介素-6(Interleukin-6, IL-6)为炎症反应的主要调节介质,血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁引起血管壁的损伤,参与动脉粥样硬化的形成和发展。氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)是动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的重要发病因子,可增强单核细胞和T淋巴细胞与内皮细胞的附着力,促进血管平滑肌细胞增殖、迁移和诱导斑块中炎症细胞释放多种细胞因子。而尿液中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)是DNA氧化损伤的生物标记物,能够改变碱基配对的性质,导致DNA误读、突变,从而启动细胞突变,引起机体内氧化应激反应促使细胞内皮损伤导致动脉粥样硬化的形成。近年来研究证明,脂代谢的紊乱是动脉粥样硬化疾病的危险因素之一,是颅内动脉重度狭窄的主要预测因子。脂代谢紊乱是指高胆固醇(TC)、高甘油三脂(TG)、高低密度脂蛋白(LDL-C)和低高密度脂蛋白(HDL-C)血症。高胆固醇血症可以通过产生小而密的低密度脂蛋白,促进凝血、影响脂蛋白的氧化修饰等途径促进动脉粥样硬化的形成,高甘油三脂血症通过影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的结构致动脉粥样硬化,也可造成明显的内皮细胞依赖性血管舒张功能受损,高密度脂蛋白水平下降则导致外周胆固醇浓度增高从而引起血管壁的脂质沉积,是缺血性脑血管病危险性升高的唯一血脂指标,载脂蛋白B是预测动脉粥样硬化性疾病的最有价值的指标,其水平升高是动脉粥样硬化的重要危险因素。综合以上因素我们给予了研究,用于拓展治疗动脉粥样硬化疾病的用药思路并作好二级预防。方法:选取脑梗塞后1个月至12个月、年龄在40～80岁符合入选标准的患者48例,采用随机、对照、开放、多中心的试验方法,分为对照组拜阿司匹林(A),治疗组西洛他唑(B)、普罗布考(C)、西洛他唑联合普罗布考(D)四组。给药方法:对照组拜阿司匹林100mg1/日,早餐后口服。治疗组B:西洛他唑50mg(1片)2/日,用药一周后无明显不适给予100mg(2片)2/日,否则维持50mg(1片)2/日,并记录不良反应;C:普罗布考250mg(1片)2/日;D:西洛他唑50mg(1片)2/日,用药一周后无明显不适给予100mg(2片)2/日,否则维持50mg(1片)2/日,并记录不良反应,普罗布考250mg(1片)2/日,治疗组药物均为早、晚餐后口服,B、C、D治疗组同时合并肠溶阿司匹林片50mg1/日早餐后口服。合并用药除阿司匹林外,禁止用其它抗血小板或抗凝药物,除他汀类以外,禁止用其它降脂药物。给药间期3个月,试验间期6个月,分5次(V1～V5)随访,V1筛选期患者提供在入选医院的2个月内的实验室检查(血常规、尿常规、血生化)结果作为研究数据用。Ⅴ2～Ⅴ5随访期按试验程序: (1)记录患者的依从性及生命体征(血压、脉搏、呼吸、体温)、体重情况(Ⅴ2～Ⅴ5)。(2)抽空腹肘静脉血行相关生物标记物的检测,留取尿液并行心电图检查(Ⅴ2、Ⅴ5)。(3)抽空腹肘静脉血行用药后代谢产物的血药浓度检测(Ⅴ5)。(4)记录治疗前后出现的异常有临床意义的实验室检查结果、生命体征、体格检查和心电图检查结果,脑梗塞的复发、脑出血等(V1～V5)。(5) V2、V5的实验室采血静置半小时后离心,取血清按标签分装后封口,与尿标本一起放置-20℃的冰箱中,两周内运往指定的中心实验室行相关因子的检测。采用SPSS13.0软件包行统计分析: 1)一般统计方法:所有数据将应用描述性统计,频数表和数据列表进行分析和总结。服药前的测量值作为基线值。2)对分类变量的分析:应用完全随机设计资料的方差分析或多个独立样本的秩和检验。3)对用药前后连续变量的分析:采用配对t检验或两相关样本的秩和检验进行比较。(P≤0.05有统计学意义〉。结果:五个中心中共174例完成试验,本中心有39例患者最终完成了试验,其中对照组(A)9例、西洛他唑组(B)8例、普罗布考组(C)11例、西洛他唑合并普罗布考组(D)11例,失访9例与用药无关。A组和B组用药前后比较对动脉粥样硬化相关生物标记物的影响无统计学意义(P>0.05),C组用药前后比较对sCD40L和HDL-C有统计学意义(P≤0.05),其余指标无统计学意义,D组用药前后比较对VCAM-1和TC有统计学意义(P≤0.05),其余指标无统计学意义(P>0.05)。四组用药后组间比较无统计学意义(P>0.05)。安全性分析无严重不良反应。结论:1五个中心的试验结果为联合用药治疗对氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、单核细胞趋化蛋白(McP-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、和胆固醇(TC)的控制比单一用药有效。安全性评价:两药单用与两药合用没有严重不良反应及其它的不良反应发生。2本中心联合用药治疗的结论中对氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、单核细胞趋化蛋白(McP-1)没有统计学意义,可能与小样本有关,对血管细胞粘附分子(VCAM-1)和胆固醇(TC)有效,但需要大样本进一步证实。普罗布考单用对CD40L配体(sCD40L)和高密度脂蛋白(HDL-C)有效,西洛他唑与普罗布考合用安全性评价同多中心的结论。

全文目录

中文摘要  4-8
英文摘要  8-14
前言  14-16
材料与方法  16-20
结果  20-22
附图  22-24
附表  24-28
讨论  28-31
结论  31
参考文献  31-37
综述相关生物标记物与动脉粥样硬化、脑梗塞关系的阐述  37-49
  参考文献  44-49
致谢  49-50
个人简历  50

西洛他唑、普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样硬化生物标记物的影响及两药联合应用的安全性研究

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