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G蛋白偶联受体拮抗剂的QSAR研究

作　者: 刘晶
导　师: 张述伟；李燕
学　校: 大连理工大学
专　业: 化学工艺
关键词: 三维定量有效关系多巴胺D3受体 5羟色胺分子对接分子动力学
分类号: TQ464.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本文主要使用了计算机辅助药物设计方法对G蛋白偶联受体(GPCR)中的两类不同受体拮抗剂进行了研究。其中一类是多巴胺(DA)D3受体拮抗剂分子,另一类则是5羟色胺6(5-HT6)受体拮抗剂分子。这是首次对这两类新合成的受体拮抗剂分子的定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)研究。在对这两类拮抗剂的研究过程中主要采用了诸如三维定量构效关系(3D-QSAR)、同源模建、分子对接和分子动力学模拟等方法。最终建立了的具有一定可靠性和预测能力的模型。具体开展的工作有以下两个方面：第一次对109个具有11种不同骨架类型的DA D3受体拮抗剂分子进行了多样的建模研究。结果表明基于受体的3D-QSAR模型展示出了良好的预测能力。此外,联合等势线分析和基于同源模建蛋白质模型的分子动力学模拟结果表明：(1)拮抗剂分子中的R1取代基(环A的2号位)和环D上的R3取代基是提高活性的关键区域；(2)当R3取代基有较大的电负性或者R1取代基有较大的体积时有利于提高抑制活性；(3)以MlogP为代表的疏水性参数对建立良好的3D-QSAR模型具有重要的作用。此外,当环A上的R1取代基或者环C的15号位上有疏水性集团时可以提高拮抗剂分子的抑制能力；(4)通过分子对接和分子动力学模拟发现DA D3受体活性位点周围的关键氨基酸有：CYS101、ILE105、LEU106、VAL151、PHE175、PHE184、PR0254和ALA251。通过对143个最新合成的5-HT6受体拮抗剂分子进行了3D-QSAR建模研究,所得到的最优比较分子场分析(CoMFA)模型和比较相似性指数分析(CoMSIA)模型都具有一定的可靠性和良好的预测能力。通过对CoMFA和CoMSIA等势线图的分析表明：(1)R2取代基有较大的体积和电负性有利于增大活性；(2)R3取代基和苯环R1取代基上有疏水性基团有利于提高活性；(3)R2取代基上的氢键受体以及R3上的氢键供体有利于提高活性。通过我们的研究,一方面揭示了GPCR与配体小分子结合的结构特点,使得人们能够更好的理解受体与配体之间的作用机理,另一方面也为合成新的拮抗剂分子起到了指导作用。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 文献综述  10-27
  1.1 计算机辅助药物开发  10-11
  1.2 定量构效关系概述  11-13
  1.3 常用QSAR方法简介  13-20
    1.3.1 二维定量构效关系方法(2D-QSAR)  13-15
    1.3.2 三维定量构效关系方法(3D-QSAR)  15-18
    1.3.3 多维定量构效关系方法  18-20
  1.4 建模方法及评价参数  20-23
    1.4.1 偏最小二乘建模法  20-22
    1.4.2 常用模型评价统计量  22-23
  1.5 分子对接  23-24
    1.5.1 分子对接原理概述  23
    1.5.2 分子对接分类  23-24
  1.6 同源模建  24-25
  1.7 分子动力学  25-27
2 研究对象概述  27-31
  2.1 多巴胺极其D3受体拮抗剂简介  27-29
    2.1.1 多巴胺概述  27
    2.1.2 多巴胺受体及D3受体拮抗剂  27-29
  2.2 5-羟色胺受体极其拮抗剂简介  29-31
    2.2.1 5-羟色胺概述  29
    2.2.2 5-羟色胺受体及5-HT_6受体拮抗剂  29-31
3 DA D3受体拮抗剂的QSAR研究  31-56
  3.1 数据来源  31-37
  3.2 建模方法  37-41
    3.2.1 构象优化及分子叠合  37-39
    3.2.2 分子力场计算  39
    3.2.3 PLS分析  39-40
    3.2.4 DA D3受体蛋白同源模建  40
    3.2.5 分子对接  40-41
    3.2.6 分子动力学模拟  41
  3.3 结果与讨论  41-56
    3.3.1 CoMFA和CoMSIA模型统计量分析  41-46
    3.3.2 M1ogP贡献  46-47
    3.3.3 3D-QSAR等势图结果和分析  47-50
    3.3.4 同源模建结果与分析  50-51
    3.3.5 分子对接结果与分析  51-52
    3.3.6 分子动力学模拟结果和分析  52-56
4 5-HT_6受体拮抗剂的3D-QSAR研究  56-70
  4.1 数据来源  56-61
  4.2 建模方法  61-63
    4.2.1 构象优化及叠合  61-62
    4.2.2 分子力场计算  62-63
    4.2.3 PLS分析  63
  4.3 结果与讨论  63-70
    4.3.1 CoMFA和CoMSIA模型统计量分析  63-66
    4.3.2 3D-QSAR等势图结果与分析  66-70
结论  70-71
参考文献  71-78
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  78-79
致谢  79-80

G蛋白偶联受体拮抗剂的QSAR研究

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