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氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒作为经皮给药载体的研究

作　者: 陈桐楷
导　师: 林华庆
学　校: 广东药学院
专　业: 药剂
关键词: 氢溴酸高乌甲素 固体脂质纳米粒 高压乳匀法 体外释药 经皮给药系统
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


经皮给药系统（TDDS）是药剂学中快速发展的一个领域,在降低不良反应、提高治疗指数和用药顺应性方面具有明显的优势。经皮给药系统的研究主要包括药物的透皮吸收、局部组织和局部皮肤吸收等方面。近年来,以胰岛素为代表的多肽蛋白类药物的透皮给药和皮肤疾病治疗药物的皮肤靶向给药是经皮给药系统研究中的两个热点问题。随着纳米技术的快速发展,纳米载药系统（NDDS）已开始应用于解决上述两个问题。固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles,SLN）是以体内可生物降解的、固体的天然或合成类脂材料为药物载体,制成粒径约在10～1000nm的亚微粒给药系统。SLN作为载药系统可提高被包裹药物的稳定性,控制药物释放,持续缓慢地释放药物,提高药物的生物利用度。同时还具备药物泄漏少,毒性低、能大规模生产等优势。本文以氢溴酸高乌甲素为模型药物,并对氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒（lappaconitine hydrobromide-loaded solid lipid nanoparticles,LH-SLN）进行了研究,包括高压乳匀法制备LH-SLN的可行性、LH-SLN的表征、体外释药行为、经皮渗透机理研究及皮肤刺激性考察。建立以0.02 mol·L-1磷酸二氢钠溶液-乙腈（74∶26）为流动相的高效液相色谱法测定药物的含量,方法简单、结果准确。本课题在处方前研究的基础上,选用高压乳匀法制备LH-SLN。以纳米粒的形态、粒径、包封率和稳定性为指标,通过单因素试验考察了表面活性剂、脂质材料、乳化温度、乳化时间、搅拌速度等因素对LH-SLN制备的影响,筛选出了影响LH-SLN质量指标的主要因素。并在此基础上,以脂质材料的选择、脂质浓度、药脂比、乳化剂种类、复合乳化剂用量比（泊洛沙姆188/吐温-80）为考察因素,最后以包封率为评价指标,采用正交实验设计法确定最优处方。优化后得到的LH-SLN平均粒径为33.8nm,包封率为70.48%,zeta电位为-38mV,达到了本课题的预期目标。本课题采用超滤法测定了LH-SLN的包封率,并考察了LH-SLN的载药能力及载药形式。采用透析法研究了LH-SLN的体外释药行为,并对其释放曲线进行拟合。结果表明,其体外药物释放符合Higuchi动力学方程,回归方程为Q = -0.3216 t1/2+0.1698（r = 0.9954）,释药前期为快速释药,后期缓慢释药,LH-SLN与氢溴酸高乌甲素原料药相比,具有明显的缓释作用。稳定性研究结果表明LH-SLN在冷藏条件下放置2个月稳定性良好。并采用Franz扩散池,以KM小鼠皮肤为试验皮肤,生理盐水为接受液,研究LH-SLN的透皮性。结果表明所制得的LH-SLN适用于作为透皮给药制剂。不同方式预处理的皮肤样品进行的体外渗透实验表明,角质层是药物渗透的主要屏障,且其对LH-SLN有一定的贮库缓释作用。采用差示扫描量热法、扫描电镜等方法对SLN的作用机制进行了初步探讨。超微结构的观察显示了SLN导致表皮屏障功能降低的微观机理,角质层类脂膜的紧密结构被破坏,并伴有大量的腔隙出现,构成有利于药物通过角质层的渗透路径。最后将LH-SLN混悬液制成凝胶后,考察其皮肤刺激性。结果可见LH-SLN凝胶对新西兰大白兔皮肤刺激作用小,说明LH-SLN凝胶是对皮肤安全性更高、刺激性更小的新制剂。以氢溴酸高乌甲素为模型药物制备的SLN经皮给药制剂研究目前国内外尚未见报道。本文研究证实,SLN可以显著提高或改善水溶性差的药物,是一种具有巨大研究价值和发展前景的新型经皮给药系统。

全文目录


英汉缩略语名词对照表  10-11
摘要  11-13
Abstract  13-16
前言  16-34
第一章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒的处方前研究  34-45
  1 仪器与试药  34-35
    1.1 仪器  34-35
    1.2 试药  35
  2 原料检验  35-39
    2.1 理化性质分析  35-36
    2.2 含量测定  36
    2.3 有关物质  36-37
    2.4 影响因素试验  37-39
      2.4.1 高温试验  37
      2.4.2 高湿试验  37-38
      2.4.3 强光照射试验  38
      2.4.4 吸湿性考察  38-39
  3 氢溴酸高乌甲素的油/水分配系数及透皮吸收速率常数的相关性研究  39-41
    3.1 氢溴酸高乌甲素溶液的配制  39
    3.2 氢溴酸高乌甲素油/水分配系数的测定  39-40
    3.3 透皮吸收研究  40-41
      3.3.1 离体皮肤的制备  40
      3.3.2 透皮吸收实验  40-41
  4 药物含量测定方法的建立  41-42
    4.1 检测波长的确定  41
    4.2 色谱条件的确定  41
    4.3 专属性试验  41-42
      4.3.1 空白溶液的配备  41
      4.3.2 供试品溶液的配备  41
      4.3.3 对照品溶液的配备  41-42
  5 制备工艺的拟定  42-43
  6 讨论  43
    6.1 色谱条件的选择  43
    6.2 氢溴酸高乌甲素油/水分配系数及透皮吸收速率常数的相关性研究  43
  7 小结  43-44
  参考文献  44-45
第二章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒包封率测定方法的建立  45-60
  1 仪器与试药  45-46
    1.1 仪器  45
    1.2 试药  45-46
  2 色谱条件  46
  3 凝胶柱层析法  46-49
    3.1 分离条件  46
    3.2 分离方法  46-47
      3.2.1 葡聚糖凝胶预处理  46
      3.2.2 层析柱制备  46-47
      3.2.3 装柱  47
      3.2.4 平衡  47
      3.2.5 上样与收集  47
      3.2.6 层析柱再生处理  47
    3.3 包封率的测定  47-49
      3.3.1 洗脱曲线的建立  47-48
      3.3.2 柱回收率试验  48-49
  4 透析法  49-54
    4.1 透析袋使用前处理  50
    4.2 透析介质的选择  50
    4.3 透析平衡时间的确定  50-51
    4.4 游离药物的回收率试验  51-52
    4.5 透析法回收率试验  52-53
    4.6 包封率的测定  53-54
  5 超滤离心法测定包封率  54-56
    5.1 超滤离心管对空白SLN 透过能力的考察  54
    5.2 超滤回收率试验  54-55
    5.3 包封率的测定  55-56
  6 讨论  56-57
  7 小结  57-58
  参考文献  58-60
第三章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒的处方设计与工艺研究  60-84
  1 仪器与试药  60-61
    1.1 仪器  60-61
    1.2 试药  61
  2 实验方法与结果  61-80
    2.1 评价方法的建立  61-62
      2.1.1 形态观察  61
      2.1.2 粒径和zeta 电位的测定  61-62
      2.1.3 包封率的测定  62
    2.2 制备工艺的考察  62-66
      2.2.1 温度的选择  62
      2.2.2 油相、水相及表面活性剂的加入方式  62-63
      2.2.3 水相滴加速度  63
      2.2.4 搅拌速度  63-64
      2.2.5 预分散时间  64
      2.2.6 高压均质压力及循环时间  64-65
      2.2.7 冷却条件的选择  65-66
    2.3 处方筛选  66-73
      2.3.1 处方筛选的原则  66-67
      2.3.2 脂质材料的考察  67-71
        2.3.2.1 实验方法  67-69
        2.3.2.2 脂质浓度  69-70
        2.3.2.3 药脂比  70-71
      2.3.3 乳化剂种类及用量选择  71-73
    2.4 正交设计法确定最优处方  73-75
    2.5 最优处方和制备工艺  75
    2.6 LH-SLN 的药剂学性质研究  75-78
      2.6.1 形态观察  75-76
      2.6.2 粒径与zeta 电位的测定  76-77
      2.6.3 包封率的测定  77
      2.6.4 稳定性考察  77-78
    3 讨论  78
    3.1 制备方法的选择  78-79
    3.2 脂质材料的选择  79
    3.3 表面活性剂的选择  79
    3.4 胶凝现象  79-80
    3.5 SLN 的形成过程  80
  4 小结  80-81
  参考文献  81-84
第四章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒体外释放及释药机制研究  84-97
  1 仪器与试药  84-85
    1.1 仪器  84
    1.2 试药  84-85
  2 体外释药动力学研究  85-91
    2.1 透析袋使用前处理  85
    2.2 释放介质的选择  85
    2.3 分析方法  85-88
      2.3.1 色谱条件  85
      2.3.2 标准曲线的制备  85-86
      2.3.3 精密度试验  86
      2.3.4 药物在释放介质中的回收率  86-87
      2.3.5 稳定性试验  87-88
    2.4 释放度测定方法  88-90
    2.5 体外释药特征拟合  90-91
  3 讨论  91-94
  4 小结  94-95
  参考文献  95-97
第五章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒离体透皮及透皮机理研究  97-117
  1 仪器与试药  97-98
    1.1 仪器  97-98
    1.2 试药  98
  2 分析方法  98-100
    2.1 色谱条件  98
    2.2 标准曲线的制备  98-99
    2.3 精密度试验  99
    2.4 药物在接受介质中的回收率  99-100
  3 药物体外经皮渗透速率测定方法  100-103
    3.1 接受介质的选择  100
    3.2 离体小鼠皮肤的制备和处理  100-101
    3.3 体外透皮扩散实验方法的建立  101-103
      3.3.1 实验装置与条件  101
      3.3.2 操作步骤  101-102
      3.3.3 数据处理  102-103
      3.3.4 统计方法及统计软件  103
  4 皮肤角质层的研究  103-104
    4.1 预处理皮肤的透皮研究  103-104
      4.1.1 全皮的制备  103
      4.1.2 角质层的制备  103
      4.1.3 去角质层皮肤的制备  103
      4.1.4 去脂角质层的制备  103
      4.1.5 加大水合程度  103-104
    4.2 角质层贮库效应的研究  104
  5 LH-SLN 透皮吸收微观机理研究  104-105
    5.1 差示扫描量热法  104
    5.2 扫描电镜  104-105
      5.2.1 小鼠角质层的电镜观察  104
      5.2.2 小鼠在体全皮的电镜观察  104-105
  6 结果  105-111
    6.1 体外渗透性  105-106
    6.2 不同处理皮肤对药物透过性的影响  106-108
      6.2.1 预处理皮肤的透皮实验研究  106-107
      6.2.2 角质层“贮库效应”的研究  107-108
    6.3 LH-SLN 透皮吸收的微观机理研究  108-111
      6.3.1 差示扫描量热法  108-109
      6.3.2 扫描电镜  109-111
        6.3.2.1 角质层的电镜观察  109-110
        6.3.2.2 小鼠在体全皮的电镜观察  110-111
  7 讨论  111-113
    7.1 接受介质的选择  111-112
    7.2 药物供给液的制备  112
    7.3 离体动物皮肤的制备和处理  112
    7.4 药物经皮渗透实验结果的重现性  112-113
    7.5 固体脂质纳米粒经皮渗透的机制  113
  8 小结  113-115
  参考文献  115-117
第六章 氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒家兔皮肤刺激性的考察  117-121
  1 仪器与材料  117
  2 方法  117-118
    2.1 LH-SLN 凝胶的制备  117
    2.2 受试动物的处理  117
    2.3 实验方法  117-118
  3 结果  118-119
  4 小结  119-120
  参考文献  120-121
全文总结  121-123
攻读硕士学位期间发表的论文  123-124
致谢  124

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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