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Th17细胞与多发性硬化

作　者: 陈欣
导　师: 董梅
学　校: 河北医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 多发性硬化 实验性自身免疫性脑脊髓炎 Th17细胞 白介素-17 维甲酸相关核孤儿受体γt
分类号: R744.51
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


根据产生细胞因子不同,经典的将CD4+T细胞分为Th1细胞和Th2细胞两个亚群。Th1细胞主要产生干扰素-γ(IFN-γ),介导迟发型变态反应,激活单核细胞,清除胞内病原体。Th2细胞主要产生白介素-4(IL-4),诱导IgE产生,趋化嗜酸性粒细胞到炎症部位,清除寄生虫感染。最近发现一个新的细胞亚群,它们不分泌INF-γ或IL-4而分泌IL-17,被命名为Th17细胞。Th17细胞在介导炎性反应、清除胞外病原菌感染、自身免疫性疾病、肿瘤等有重要作用。Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis EAE)和胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis CIA)的研究。之前认为这两种疾病是由IL-12诱导的Th1细胞所介导的。阻断IL-12通路,可以改善EAE的症状。IL-12是一个包含p40和p35两个亚单位的异二聚体,研究发现IL-12 p35缺陷的小鼠对EAE发病是敏感的,而IL-12 p40缺陷的小鼠对发病产生抵抗。IL-23与IL-12共享IL-12 p40亚单位,独立拥有p19亚单位。研究发现IL-23p19及IL-12p40两个亚单位可以诱导EAE发病,而IL-12p35难以诱导EAE发病。在研究IL-23在EAE和CIA作用机制过程中,发现缺乏IL-23将无法诱导产生IL-17的细胞生成。Th17细胞被证实能通过分泌炎症介质IL-17诱导严重的自身免疫反应,缺失Th17细胞能防止或减轻CIA和EAE等自身免疫病的发病[5]。说明分泌IL-17的细胞而不是Th1细胞在EAE和CIA的发病中起重要作用。2005年Harrington依据分泌细胞因子不同,将这种能分泌IL-17的CD4+ T细胞命名为一群新的T细胞亚群-Th17细胞。Th17细胞在分化上不同于Th1和Th2细胞。初始CD4+T细胞在IFN-γ的诱导下分化为Th1细胞,在IL-4的诱导下分化为Th2细胞。研究显示初始CD4+T细胞在转化生长因子β(transforming growthfactorβ, TGF-β)和IL-6的共同诱导下分化为Th17。IL-23虽不参与Th17细胞的早期分化,但在Th17表型稳定、存活和增殖方面起重要作用。IL-21作为自分泌因子促进Th17细胞的分化。同时CD4+T细胞的分化需要特殊转录因子参与,Th1细胞的分化需要转录因子STAT1、STAT4、T-bet,而Th2细胞需要STAT6、c-maf、GATA-3。维甲酸相关孤儿素受体γt (retinoic acid-related orphan nuclear receptorγt,RORγt)是控制Th17细胞分化的关键的转录因子,同时RORα和STAT3也是Th17活化所必需的。Th17细胞可以分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21等细胞因子。IL-17通常指IL-17A,是IL-17家族的一员。IL-17家族包括6个成员的配体(IL-17A~IL-17F)。IL-17是Th17最主要的效应因子。IL-17是一种重要的炎症介质,通过刺激其他细胞产生IL-6等促炎症介质,介导并放大炎症反应。它可以募集单核细胞、中性粒细胞等髓样细胞到炎症部位,促进局部炎症环境的产生,表明IL-17在炎症反应中起到了重要的作用。多发性硬化(Multiple sclerosis ,MS)是一种CD4+T细胞介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病。既往认为MS及其动物模型EAE都是Thl细胞介导的。近年发现敲除Th1效应因子IFN-γEAE小鼠比野生型EAE小鼠病情更严重。用IFN-γ抗体干预EAE,反而使其病情加重。说明在EAE发病过程中,除了传统认为的Th1细胞参与致病外,可能还存在另外一类能诱导自身免疫的细胞亚群。此外,IFNγ可以增强Th17介导的小鼠中枢神经系统免疫炎性反应,而敲除IL-17小鼠或抗IL-17治疗可部分缓解EAE的临床症状,提示Th17在EAE发病中起重要作用。研究发现:视神经脊髓型MS患者外周血及脑脊液IL-17水平上升,高于典型的复发、缓解型MS患者水平,与病情呈正相关。急性病灶内浸润的T细胞表达IL-17及IL-17 mRNA均显著增多,高于静止病灶、慢性病灶及正常组织。Th17细胞在MS的作用机制至今仍不清楚。目前认为是髓鞘糖蛋白(MOG)作为自身抗原被自身反应性T细胞识别,这些自身反应的T细胞通过血脑屏障迁移到中枢系统,诱导炎症的发生。在MS患者血脑屏障内皮细胞上表达有IL-17受体和IL-22受体,IL-17及IL-22作用于受体破坏血脑屏障,使外周的Th17细胞快速进入中枢神经系统,高表达颗粒酶B杀死神经元,并促进中性粒细胞聚集,加重中枢神经系统炎症反应。目前许多针对Th17通路治疗MS或EAE的研究正在进行中。已证实:全反式维甲酸可以通过维甲酸受体抑制Th17分化、促进Treg增殖。他汀对单核细胞和CD4+有独立的调节作用。它可通过诱导单核细胞产生细胞因子调节Th17分化,并直接抑制CD4+细胞产生IL-17,抑制MS的自身免疫反应。Th17细胞是一类不同于Th1、Th2细胞的新的CD4+细胞亚群,在MS和EAE的发生、发展中起着重要的作用。以Th17细胞为主轴的免疫调节途径的发现,为我们认识MS等自身免疫性疾病的发病机制并探索相应的治疗措施提供了新的方向。

全文目录


中文摘要  4-7
英文摘要  7-11
综述 Th17 细胞与多发性硬化  11-22
附图  22-24
参考文献  24-29
甲状腺功能亢进症伴发脑梗死 4 例临床分析  29-36
  参考文献  34-36
致谢  36-37
个人简历  37

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 脊髓疾病 > 脱髓鞘疾病 > 多发性硬化
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