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栓塞控制型盐酸维拉帕米双脉冲胶囊的研制

作　者: 安娜
导　师: 曹德英
学　校: 河北医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸维拉帕米时辰药理释药时滞脉冲释放栓塞
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:脉冲释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学设计的新型控释给药系统。该释药系统可以在需要治疗的时段内产生一定的治疗药物浓度,而在不需要时没有或有少量药物释放。它可以避免传统的缓、控释系统长时间内维持稳定的血药浓度而导致的受体敏感性的降低、细菌耐药性的产生以及不良反应发生率的提高。研究表明人体的血压值在凌晨和黄昏分别有两次峰值,而高血压患者在凌晨和黄昏这两个时段升高最为明显。普通的缓释制剂长时间将药物的浓度维持在较高的水平,使高血压曲线的低谷时期容易造成低血压的发生。因此,将高血压早期服用的降压药,制成口服脉冲释放系统,既可使高峰时段血压降至正常范围,又不会使非高峰时段的血压低于正常范围,以达到最佳的药物疗效和最小的副反应。本试验以盐酸维拉帕米为模型药物,研制栓塞控制型双脉冲释药系统,通过控制栓塞片处方和工艺达到不同的释药时滞,实现药物的在高血压发作时的两次脉冲释放。方法:该系统的组成部分有水溶性胶囊帽、水不溶性胶囊体、两片盐酸维拉帕米脉冲速崩片、两片脉冲栓塞片、填充剂。盐酸维拉帕米脉冲速崩片的制备:为了确保时滞后药物能快速释放,将维拉帕米制成速崩片。选定崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量、粘合剂的浓度、压片硬度为考察因素进行三因素三水平的正交设计,以45min累积释放百分率为指标得到优化处方。栓塞片的制备:栓塞片控制了脉冲释药系统的时滞。以海藻酸钠和乳糖为材料,制备了直径6.0mm的栓塞片,可将水不溶性胶囊体开口严密堵住,在栓塞片完全溶蚀前保证内置的含药速崩片干燥完整。分别考察了处方因素和溶出介质对脉冲效果(释药时滞和时滞后药物的释放速率)的影响。盐酸维拉帕米双脉冲胶囊释放度实验依照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定第一法装置,转速100rpm。为模拟胃肠道的释药情况:前2h选用pH1.2的盐酸溶液900ml,2h后转入900mlpH6.8的磷酸盐缓冲液中继续实验。在规定的时间点内取样并在波长229nm处测吸光度A值,根据标准曲线计算药物浓度,为了灵敏的反应各时间释药速率的变化,此处绘制释药速率-时间(v-t)曲线。稳定性考察:考察高温、高湿和强光照等因素对盐酸维拉帕米双脉冲胶囊稳定性的影响。考察其在加速条件下的稳定性。分别观察样品外观的变化,测定内置速崩片的含量,计算释药时滞和释药速率有无变化。体内药代动力学实验:以Beagle犬为实验动物,采用随机分组法将Beagle犬分为两组,分别口服盐酸维拉帕米脉冲速崩片和盐酸维拉帕米双脉冲胶囊,于预定的时间点取血,对血浆处理后进行分析,经过两周的洗脱期后进行交叉实验。用高效液相色谱法测定给药后不同时间点的血药浓度,并计算药代动力学参数和相对生物利用度。结果:通过正交实验,确定盐酸维拉帕米脉冲速崩片的最佳处方为:5%交联羧甲基纤维素钠、粘合剂为3%PVP乙醇溶液、压片硬度为3kg。优化处方后的脉冲速崩片能够在栓塞片完全溶蚀后快速崩解释放。提高栓塞片中海藻酸钠的比例或增加栓塞片的厚度均会使释药时滞延长,而栓塞片的压片硬度对释药时滞没有影响。栓塞片在水不溶性胶囊体中位置越深,释药时滞越长。改变控制第二次脉冲的栓塞片(栓塞片或栓塞颗粒)对释药时滞没有影响。溶出介质的pH值对释药时滞的影响主要是由栓塞片在不同pH值中的溶出行为不同导致的,在0.1mol·ml-1的盐酸溶液中只有溶胀的过程,而在水和pH6.8的磷酸盐缓冲液中则是先溶胀再溶蚀。溶出介质的离子强度对释药时滞无影响。盐酸维拉帕米双脉冲胶囊的释放曲线表明,两次释药时滞分别为(6.08±0.092)h和(18.20±0.098)h,两次时滞后药物释放速率分别为(102.02±0.21)%/h和(39.89±0.24)%/h。影响因素实验中,在92.5%的相对湿度下样品10天后的增重较大,第一次释药时滞变短,但内置的两药片含量和第二次脉冲的时滞及两次时滞后的释药速率均不变;样品在75%的相对湿度、60℃、4500±500lx强光照射条件下,10天后样品外观、内置的两药片含量、两次脉冲释药时滞以及时滞后的释药速率均无明显变化。加速试验中,6个月后样品外观、两药片含量、两次脉冲释药时滞以及时滞后的释药速率均不变,可见水不溶性胶囊体及脉冲栓塞片对内置的含药速崩片有保护作用。药代动力学研究:由色谱图可见样品峰和其它杂峰分离良好,在血药浓度25～1000ng·ml-1范围内线性关系良好,回归方程为C=0.02345A-83.22(r=0.9957)。盐酸维拉帕米脉冲速崩片和盐酸维拉帕米双脉冲胶囊的各项药动学参数分别为:结论:体内、外释放度试验结果表明栓塞片的溶蚀可以控制释药时滞,盐酸维拉帕米双脉冲胶囊能够实现双脉冲释放,符合时辰治疗的需要。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-12
研究论文  12-80
  引言  12-14
  第一部分盐酸维拉帕米脉冲速崩片的制备及处方工艺考察  14-27
    前言  14-15
    材料与方法  15-18
    结果  18-20
    附图  20-23
    附表  23-25
    讨论  25-26
    参考文献  26-27
  第二部分栓塞片的制备及整个释药系统体外释放规律的考察  27-50
    前言  27
    材料与方法  27-31
    结果  31-34
    附图  34-41
    附表  41-48
    讨论  48-49
    参考文献  49-50
  第三部分盐酸维拉帕米双脉冲胶囊的质量评价  50-66
    前言  50
    材料与方法  50-53
    结果  53-55
    附图  55-58
    附表  58-65
    讨论  65
    参考文献  65-66
  第四部分盐酸维拉帕米双脉冲胶囊Beagle 犬体内药动学研究  66-80
    前言  66
    材料与方法  66-69
    结果  69-71
    附图  71-74
    附表  74-78
    讨论  78-79
    参考文献  79-80
综述脉冲释药系统的研究进展  80-92
致谢  92-93
个人简历  93

栓塞控制型盐酸维拉帕米双脉冲胶囊的研制

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