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靶向CD40L的多肽配体的筛选与主动载药系统的建立

作　者: 刘丹
导　师: 徐宇虹
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 计算机辅助药物设计靶向脂质体载药系统 CD40L 多肽配体
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

自身免疫性疾病是一类威胁人类身体健康甚至生命的疾病。除了抗炎药物外,阻断免疫系统协同刺激信号途径尤其是CD40/CD40L通路,已成为自身免疫性疾病靶向性治疗的重要研究方向。在人风湿性关节炎的治疗中,使用脂质体系统载药,相比直接进行细胞毒性药物给药,可以有效减少毒副作用,但是由于药物在关节患处富集的程度有限而治疗效果欠佳。为了提高疗效,我们以CD40L分子作为靶标,设计了具有主动靶向性的配体修饰的脂质体系统,能够被用于自身免疫性疾病治疗药物的靶向输送。主动靶向药物输送系统由药物载体以及靶向分子组成。作为靶向分子,小分子多肽由于具有低免疫原型以及可靠的生物安全性等优点,越来越受到重视。使用计算机辅助的虚拟筛选技术与生物亲和实验结合的方式能够高效的找到靶向目标蛋白的多肽配体。在我的实验中,基于CD40/CD40L相互作用的研究模型,构建了一个倾向性的多肽库,使用美国Scripps研究所开发的Autodock分子对接软件筛选靶向CD40L的多肽配体分子。并从筛选结果中选出六条多肽进行合成和Biacore体外亲和筛选。竞争抑制实验结果表明a25多肽与CD40L有潜在的结合能力。使用该多肽构建脂质体主动靶向药物输送系统。在流式细胞实验中,验证了其能够与CD40L特异结合,并且能够导向脂质体系统靶向表达CD40L的细胞。新的配体介导的脂质体系统载药后,将有可能应用于靶向CD40L的自身免疫性疾病治疗。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-8
第一章绪论  8-17
  1 引言  8-9
  2 计算机药物辅助设计基础  9-12
  3 CD40/CD40L 通路的生物学效应以及与自身免疫性疾病关系  12-14
  4 自身免疫性疾病的治疗策略与靶向药物治疗的应用  14-17
第二章靶向CD40L 的多肽配体的虚拟筛选  17-33
  1 引言  17-25
    1.1 CD40L 三维结构分析与CD40/CD40L 相互作用模型分析  17-20
    1.2 靶向CD40L 多肽配体的设计筛选策略  20-21
    1.3 分子对接与Autodock  21-25
  2 方法与结果  25-33
    2.1 计算机筛选结合位点的选择  25-26
    2.2 靶向CD40L 多肽库的建立  26-31
    2.3 应用Autodock 软件对多肽库进行筛选  31-33
第三章应用表面等离子共振实验进行亲和筛选  33-42
  1 引言  33-35
  2 材料方法  35-40
    2.1 材料与仪器  35-36
    2.2 实验方法  36-40
  3 结果  40-42
第四章配体多肽介导脂质体靶向CD40L 表达细胞的结合研究  42-52
  1 引言  42-45
    1.1 配体修饰的靶向脂质体药物输送系统  42-44
    1.2 体外细胞结合实验模型  44-45
  2 材料方法  45-48
    2.1 材料与仪器  45-46
    2.2 实验方法  46-48
  3. 实验结果  48-52
第五章小结  52-56
参考文献  56-63
攻读硕士学位期间发表论文情况  63-64
致谢  64-66

靶向CD40L的多肽配体的筛选与主动载药系统的建立

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