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CYP2D6介导的柴胡皂苷与氯苯那敏在大鼠体内、体外相互作用研究

作　者: 郭延垒
导　师: 于超
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 柴胡柴胡皂苷a 柴胡皂苷d 氯苯那敏 CYP2D6 药物-药物相互作用
分类号: R969.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

含有氯苯那敏成分的西药在治疗感冒疾病的过程中常与中成药联合使用以期增加疗效，这极大的增加了药物间发生相互作用的风险。以往人们常常关注药物配伍后主要成分之间是否会发生直接相互作用，却忽略了药物成分进入体内其自身或不同成分之间对药物代谢酶的表达与生物活性的影响。近期研究表明影响体内CPY代谢酶活性的因素对药物疗效与毒副作用的产生起到至关重要的作用。临床上采用联合用药治疗感冒时，由于不同组分对CPY代谢酶产生抑制作用，往往引起疗效降低或发生严重不良反应事件。因此，针对中成药与西药配伍后是否可以通过体内主要CPY代谢酶的介导发生相互作用及其相关机制的研究，对于避免不良反应，指导临床合理用药具有重要的现实意义。氯苯那敏在体内主要经CYP2D6代谢酶进行生物转化，而部分抗感冒中成药的组方中常含有柴胡，当两类药物联合使用时，柴胡中主要成分是否对CYP2D6产生影响，进而引起药物-药物相互作用在以往研究中未见报道。本研究以大鼠为研究对象，在体内、体外观察柴胡总皂苷对CYP2D6影响及对马来酸氯苯那敏代谢动力学的影响，并对相关机制进行分析。结果显示，口服给药后，柴胡总皂苷可以使马来酸氯苯那敏的药时曲线下面积（AUC（0-∞））显著增加，由0.980±0.047增加至1.245±0.068μg ml*h^-1；最大血药浓度(C_max)也由0.923±0.044增加至1.391±0.039μg ml^-1；而马来酸氯苯那敏体内清除速率（CLz/F）由20.493±1.032降至16.128±0.837L h*kg-1。且其他参数(Tmax, T_1/2)并未发生变化。表明柴胡总皂苷在体内会直接影响马来酸氯苯那敏的生物转化，增加了其发生不良反应的风险。体外实验表明，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d均能明显抑制CYP2D6酶活性。经动力学分析及相关机制研究显示，柴胡皂苷a对CYP2D6酶活性产生较弱的混合型可逆性抑制，其IC₅₀为112.8μmol L^-1；Ki为104.31μmol L^-1。柴胡皂苷d对CYP2D6酶活性产生中等强度的竞争型可逆性抑制，其IC₅₀为21.7μmol L^-1；Ki为38.08μmol L^-1。结果与体内观察到的现象完全吻合。本研究首次以大鼠为研究对象，考察中药柴胡与含氯苯那敏类抗感冒西药联合用药后，通过CYP2D6介导是否会发生相互作用。证实柴胡皂苷a、d分别以不同的机制抑制CYP2D6酶活性，从而抑制氯苯那敏类成分在体内的药物代谢过程，可能存在引发药物不良反应的风险。提示在临床用药中应尽量避免两类药物的联合使用。研究结果对于临床合理用药具有重要的指导意义。

全文目录

英汉缩略语名词对照  6-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-13
第一章氯苯那敏代谢酶活性测定方法的建立  13-25
  第一节大鼠肝微粒体中 CYP2D6 的酶活性测定及体外动力学分析  13-18
    1 材料与方法  13-15
    2 结果  15-18
    3 讨论  18
  第二节大鼠肝微粒体中 UGT1A6 酶活性的测定及体外动力学分析  18-23
    1 材料与方法  19-20
    2 结果  20-23
    3 讨论  23
  小结  23
  参考文献  23-25
第二章柴胡提取物与氯苯那敏药物相互作用研究  25-35
  第一节柴胡提取物的提取与主要成分鉴定  25-28
    1 材料与方法  25-27
    2 结果  27-28
    3 讨论  28
  第二节血浆中氯苯那敏 LC-MS 测定方法的建立  28-31
    1 材料与方法  28-29
    2 结果  29-31
    3 讨论  31
  第三节柴胡提取物对大鼠体内氯苯那敏代谢的影响  31-33
    1 材料与方法  31-32
    2 结果  32-33
    3 讨论  33
  小结  33-34
  参考文献  34-35
第三章柴胡皂苷对 CYP2D6 酶的抑制动力学研究  35-47
  第一节柴胡提取物对 CYP2D6 及 UGT1A6 的影响  35-37
    1 材料与方法  35-36
    2 结果  36-37
    3 讨论  37
  第二节柴胡皂苷 a 和 d 对 CYP2D6 酶活性的影响  37-40
    1 材料与方法  38-39
    2 结果  39-40
    3 讨论  40
  第三节柴胡皂苷 a 和 d 对 CYP2D6 的酶抑制动力学研究  40-45
    1 材料与方法  40-41
    2 结果  41-45
    3 讨论  45
  小结  45
  参考文献  45-47
全文总结  47-48
文献综述  48-53
  参考文献  51-53
致谢  53-54
研究生期间发表文章  54-56

CYP2D6介导的柴胡皂苷与氯苯那敏在大鼠体内、体外相互作用研究

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