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环孢素A-聚乳酸纳米粒的制备研究

作　者: 吕青
导　师: 薛伟明
学　校: 西北大学
专　业: 化学工艺
关键词: 质量源于设计聚乳酸环孢素A 纳米粒响应面法
分类号: R944.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

环孢素A(Cyclosporin A,CsA)是脂溶性环状多肽化合物,是器官移植治疗中常用的免疫抑制剂。由于治疗窗窄、肝肾毒性较强、口服生物利用度低且个体差异大等问题限制了其广泛使用。目前临床使用的环孢素A新制剂新山地明纳米乳可形成30nnm左右的乳滴而显著改善了吸收,但仍具有严重肾毒性,且增溶剂CremophorRH40用量大,毒性较强,针对这些不足,本文以生物可降解材料PLA为载体材料,无毒的普郎尼克F68为表面活性剂,采用改进的自乳化-溶剂挥发工艺制备负载环孢素的纳米载体,以药物包封率、载体形貌、粒径与粒径分布、表面电位等为指标,运用响应面法设计法研究制备因素对CsA-PLA纳米载体性能的影响,并对制备参数进行工艺优化。以口服给药为应用背景,考察纳米载体体外释放行为。旨在为缓控释CsA的口服给药方式提供理论和实践基础。以载体粒径和包封率为评价指标,采用单因素实验考察了各种工艺条件对纳米载体性能的影响,并讨论了纳米粒的稳定性；以质量源于设计为理念,采用响应面法优化纳米载体的制备条件,在最优工艺条件下制备的CsA-PLA纳米粒单分散性良好,形貌圆整,包封率为90.73%,与预测值91.05029%非常接近,证明了质量源于设计在CsA-PLA纳米粒工艺优化中的应用潜力,对优化制备的载药纳米纳米粒进行体外释放研究,八种拟合模型表明载体的体外释放行为在肠液中以溶蚀释放机制为主,在胃液中以扩散释放机制为主,且碱性介质中释放度大于酸性介质。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-5
目录  5-7
第一章绪论  7-20
  1.1 环孢素A概述  7-8
  1.2 基于聚乳酸的药物纳米粒的研究现状  8-10
  1.3 质量源于设计理念  10-16
    1.3.1 药品质量源于测试  11-12
    1.3.2 药品质量源于设计  12-13
    1.3.3 制定目标产品的质量概况  13
    1.3.4 设计产品和生产工艺  13-14
    1.3.5 确定关键的质量属性、工艺参数和变量的来源  14-15
    1.3.6 有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品  15-16
  1.4 响应面法分析优化工艺参数  16-18
    1.4.1 Plackett-Burman 实验设计法  17
    1.4.2 最陡爬坡实验  17
    1.4.3 Box-Behnken 实验  17-18
  1.5 本文研究内容  18-20
第二章环孢素A纳米粒制备的工艺考察  20-33
  2.1 实验  20-23
    2.1.1 材料与试剂  20
    2.1.2 实验仪器  20-21
    2.1.3 实验方法  21-23
  2.2 结果与讨论  23-31
    2.2.1 F_(68)用量对纳米球粒径、包封率及zeta电位的影响  23-25
    2.2.2 CsA用量对纳米球粒径、zeta电位及包封率的影响  25-26
    2.2.3 PLA用量对纳米球粒径、zeta电位及包封率的影响  26-28
    2.2.4 油水比对纳米球粒径、zeta电位及包封率的影响  28-29
    2.2.5 V_(二氯甲烷)：V_(丙酮)比值对纳米球粒径、zeta电位及包封率的影响  29-30
    2.2.6 环孢素A纳米粒溶液稳定性实验结果  30-31
    2.2.7 环孢素A纳米粒工艺在改进实验结果  31
  2.3 本章结论  31-33
第三章响应面分析法优化纳米粒工艺条件  33-50
  3.1 实验  33-35
    3.1.1 材料与试剂  33-34
    3.1.2 实验仪器  34
    3.1.3 实验方法  34-35
  3.2 结果与讨论  35-47
    3.2.1 Plackett-Burman 法确定的显著因子  35-40
    3.2.2 最陡爬坡实验  40-41
    3.2.3 Box-Behnken实验设计的响应面分析  41-47
  3.3 优化工艺的验证  47-48
  3.4 本章结论  48-50
第四章环孢素A纳米粒体外释放研究  50-62
  4.1 实验  50-52
    4.1.1 材料与试剂  50-51
    4.1.2 实验仪器  51
    4.1.3 实验方法  51-52
  4.2 结果与讨论  52-61
    4.2.1 体外释放介质的确定  52
    4.2.2 载药纳米粒在0.1%SDS缓冲液中的体外释放实验  52-57
    4.2.3 载药纳米粒在40%的乙醇-水缓冲液中的体外释放实验  57-61
  4.3 本章结论  61-62
总结  62-64
  一、结论  62-63
  二、创新点  63
  三、后续工作建议  63-64
参考文献  64-70
攻读硕士学位期间取得的学术成果  70-71
致谢  71

环孢素A-聚乳酸纳米粒的制备研究

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