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促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2抑制剂β咔啉衍生物的定量构效关系研究

作　者: 郝明
导　师: 丛丽娜
学　校: 大连工业大学
专　业: 发酵工程
关键词: 定量结构活性关系 启发式方法 支持向量基 自组织分子场分析
分类号:
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。随着研究的深入，发现肿瘤坏死因子α（TNF-α）是引起炎症组织及软骨破坏的主要因子，它在RA发病中起着重要作用，抗TNF-α的生物疗法也已在治疗RA等炎症疾病方面取得了很好的效果。近年来，研究人员已经鉴定出一些可以抑制TNF-α产生的靶标，最引人关注的就是激酶p38MAPK，一些论文也报道了这种酶抑制剂的有效性，并已经在临床得到了验证。目前，促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2（mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase2, MK-2）被发现可以作为治疗RA的新靶标，并显示出巨大的潜力，因为MK-2是p38α/β激酶的直接底物，它和TNF-α,IL-6以及IFN-γ的表达水平有关，同时研究表明一系列β-咔啉衍生物作为MK-2抑制剂显示出较高的生物活性和选择性。本文采用二维（2D）和三维（3D）定量结构活性关系（quantitative structure activityrelationship, QSAR）相结合的方法对33个β-咔啉衍生物进行研究，得到了比较满意的QSAR模型：(1)2D-QSAR：主要采用启发式方法（heuristic method, HM）和支持向量机（support vector machine, SVM）方法，用HM筛选7个参数建立模型，标准偏差（s）是0.076，相关系数平方（r2）和交互验证相关系数平方（q2）分别为0.882和0.771，SVM建立的模型中训练集相关系数平方和测试集相关系数平方分别为0.949和0.855。两种方法均得到了较好的结果，通过对模型稳定性的比较，SVM建立的QSAR模型能更好地预测β-咔啉衍生物对MK-2的抑制活性。(2)3D-QSAR：是通过自组织分子场分析（self-organizing molecular field analysis, SoMFA）方法来建立模型，所得模型r2=0.731，q2=0.686，s=0.388，该模型具有很好的稳定性和较为满意的预测能力。通过对2D-QSAR和3D-QSAR结果的讨论，二者得到的结果具有很好的一致性，从而为设计具有更高活性、更高选择性的MK-2抑制剂提供了有价值的参考信息。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-8
第一章 绪论  8-27
  1.1 计算机辅助药物分子设计  8-10
    1.1.1 概述  8-9
    1.1.2 计算机辅助药物设计方法学  9-10
  1.2 直接药物设计  10-15
    1.2.1 三维结构搜寻  11-14
    1.2.2 全新药物设计  14-15
  1.3 间接药物设计  15-23
    1.3.1 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）  16
    1.3.2 定量构效关系（QSAR）  16-20
      1.3.2.1 2D-QSAR 方法  17-18
      1.3.2.2 3D-QSAR 方法  18-20
    1.3.3 QSAR 模型的统计分析方法及其模型的评价  20-22
      1.3.3.1 QSAR 统计分析方法  20-21
      1.3.3.2 QSAR 模型的评价  21-22
    1.3.4 QSAR 的优缺点  22-23
  1.4 与药物设计相关理论  23-24
    1.4.1 量子化学  23-24
    1.4.2 分子力学  24
    1.4.3 分子动力学  24
  1.5 促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2 抑制剂  24-25
  1.6 本实验的目的与创新  25-27
第二章 材料与方法  27-36
  2.1 计算环境及其所涉及的软件  27
  2.2 MK-2 抑制剂的 2D-QSAR 研究  27-31
    2.2.1 化合物数据的收集及其生物活性  27
    2.2.2 计算分子描述符  27-29
    2.2.3 启发式方法（HM）  29
    2.2.4 支持向量机（SVM）  29-31
  2.3 MK-2 抑制剂的 3D-QSAR 研究  31-36
    2.3.1 数据来源  31-33
    2.3.2 分子的建模和叠合  33-35
    2.3.3 SoMFA 3D-QSAR 模型  35-36
第三章 结果与讨论  36-47
  3.1 2D-QSAR 结果与讨论  36-43
    3.1.1 启发式方法结果  36-40
    3.1.2 支持向量基方法结果  40-43
  3.2 3D-QSAR 结果与讨论  43-47
第四章 结论  47-48
参考文献  48-53
致谢  53

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