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计算机辅助新芳香化酶抑制剂的设计与合成

作　者: 王强
导　师: 戴玉杰
学　校: 天津科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 芳香化酶抑制剂 对接 定量构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 3次
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内容摘要


在许多国家,乳腺癌是一种严重影响妇女健康甚至危及生命的常见病与多发病。近年来,在我国由于生存环境和生活方式变化,乳腺癌发病率也呈快速上升趋势。在乳腺癌患者中,将近三分之二患者是荷尔蒙依赖性患者,其体内的雌激素水平在癌细胞的增值过程中起着非常重要的作用。由于芳香化酶在体内是将雄激素转化成雌激素的关键酶,因此其成为治疗乳腺癌疾病非常重要的靶点。芳香化酶抑制剂能很好的治疗临床上雌激素依赖型乳腺癌疾病。然而,临床乳腺癌药物具有高毒性,选择性低,严重的耐药性等缺点。因此,研究具有高选择性,高活性,低毒性的芳香化酶抑制剂就显得非常的重要。在研究新芳香化酶抑制剂过程中,本论文采用基于Charmm场的CDocker对接方法甾体类芳香化酶抑制剂与其靶点芳香化酶（CYP19）进行了对接。分子对接结果显示每个较高活性的甾体类化合物都会与活性中心的Met374氨基酸产生一个或多个氢键作用。在分子对接（Docking）基础上,采用计算多种结构和性质不同的已知芳香化酶抑制剂的疏水参数,电子参数,空间参数,结构参数,拓扑参数等多项2D、3D物理化学参数,采用遗传算法（GFA）,建立了2D-3D复合定量构效关系模型（2D-3D QSAR）,通过多种统计验证方法对所得到的模型进行了评价,并对所选择的甾体和非甾体芳香化酶抑制剂活性进行了预测。最终建立了可靠性和预测性都比较强的QSAR模型。从所建模型可以得出,化合物的SIC, SC3C, JursWNSA1, JursWPSA1参数对其抑制活性起到了积极作用,而CDocker对接能力（ECD）, IACTotal和ShadowXZfrac参数对其抑制活性起到了负面作用。所建模型使用了测试集检验模型的预测能力,模型的可靠性和预测性较强（训练集R2=0.790,测试集R2=0.730）。预测结果表明,此模型有很好的预测能力,对发现潜在的甾体类芳香化酶抑制剂具有重要意义。对非甾体类芳香化酶抑制剂进行的的QSAR和分子对接研究显示每个较高活性的甾体类化合物都会与活性中心的Met374氨基酸产生一个或多个氢键作用,与此同时,与活性位点附近的非极性氨基酸产生的范德华力会提高化合物的抑制活性。从所建2D-3D QSAR模型可以得出,化合物的NumChainAssemblies, VDISTmag和CHI3C参数对化合物的抑制活性起到了积极作用,而Molecular Volume, EDISTequ,JursRPCS和ShadowXYfrac参数对化合物的活性起到了积极作用。所建模型使用了测试集检验模型的预测能力,模型的可靠性和预测性较强（训练集R2=0.776,测试集R2=0.712）。预测结果表明,此模型有很好的预测能力,对发现潜在的非甾体类芳香化酶抑制剂具有重要意义。本论文研究中,基于所建的非甾体类芳香化酶抑制剂模型,设计并合成出了13个潜在的芳香化酶抑制剂化合物,所有化合物及其中间体结构均经过了1HNMR分析验证,并将所得化合物进行抑制活性测试。从抑制活性结果可以看出,在所设计的目标化合物中,具有较好抑制活性的为化合物2-3（IC50=1.6μg/mL）,化合物2-6（IC50=1.7μg/mL）,化合物2-7（IC50=2.4μg/mL）,化合物2-14（IC50=0.7μg/mL）。其中,化合物2-14抑制活性要好于对照品氨鲁米特（7.7μg/mL）和他莫昔芬（1.2μg/mL）。在所合成化合物中,其抑制活性值小于40μg/mL的化合物有9个,占所设计化合物的69.23%。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
1 前言  10-18
  1.1 计算机辅助药物设计简介  10-13
    1.1.1 基于配体药物设计  10-11
    1.1.2 基于受体药物设计  11-13
  1.2 芳香化酶及其抑制剂的研究进展  13-16
    1.2.1 芳香化酶简介  13-14
    1.2.2 芳香化酶的作用机理  14-15
    1.2.3 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义  15
    1.2.4 芳香化酶抑制剂研究进展  15-16
  1.3 本文研究意义及其内容  16-18
    1.3.1 本文研究意义  16-17
    1.3.2 本文研究内容  17-18
2 材料与方法  18-32
  2.1 实验材料  18-20
    2.1.1 主要实验试剂及原料  18-19
    2.1.2 主要实验仪器  19
    2.1.3 药物设计所用实验材料及平台  19-20
  2.2 实验方法  20-32
    2.2.1 甾体类芳香化酶抑制剂定量构效关系模型的建立  20-23
    2.2.2 非甾体类芳香化酶抑制剂定量构效关系模型的建立  23-24
    2.2.3 目标化合物的设计  24-26
    2.2.4 目标化合物的合成  26-30
    2.2.5 芳香化酶抑制剂活性测定  30-32
3 结果与讨论  32-66
  3.1 芳香化酶活性位点分析及对接方法验证  32-33
    3.1.1 芳香化酶活性位点分析  32
    3.1.2 对接方法验证  32-33
  3.2 甾体类芳香化酶抑制剂对接与QSAR模型研究  33-41
    3.2.1 分子对接研究  33-36
    3.2.2 QSAR模型的构建  36-41
  3.3 非甾体类芳香化酶抑制剂对接与QSAR模型研究  41-52
    3.3.1 分子对接研究  41-44
    3.3.2 QSAR模型的构建  44-52
  3.4 两个定量构效关系模型的区别与联系  52-53
  3.5 目标化合物的合成与表征  53-63
    3.5.1 化合物2-1的合成与表征  53-54
    3.5.2 化合物2-2的合成与表征  54-55
    3.5.3 化合物2-3的合成与表征  55-56
    3.5.4 化合物2-4的合成与表征  56
    3.5.5 化合物2-5的合成与表征  56-57
    3.5.6 化合物2-6的合成与表征  57-58
    3.5.7 化合物2-7的合成与表征  58
    3.5.8 化合物2-8的合成与表征  58-59
    3.5.9 化合物2-9的合成与表征  59-60
    3.5.10 化合物2-10的合成与表征  60
    3.5.11 化合物2-11的合成与表征  60-61
    3.5.12 化合物2-12的合成与表征  61-62
    3.5.13 化合物2-13的合成与表征  62-63
    3.5.14 化合物2-14的合成与表征  63
  3.6 目标化合物的活性结果分析  63-66
4 结论  66-68
5 展望  68-69
6 参考文献  69-76
7 攻读硕士学位期间发表论文情况  76-77
8 致谢  77-78
附录  78-86

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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