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硼替佐米中间体的合成

作　者: 付雪姣
导　师: 袁慎峰
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 多发性骨髓瘤 硼替佐米 N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸蒎烷二醇酯 同系化反应 亲核取代反应
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


难治性、多发性骨髓瘤(MM)的发病率已经超过急性白血病,成为仅次于淋巴瘤的血液系统的第二大恶性肿瘤,其治疗日渐受重视。硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的全球第一个用于肿瘤治疗的蛋白酶体抑制剂,不仅用于MM的治疗,还用于套细胞淋巴瘤的治疗。作为其关键合成中间体,N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的合成工艺研究日益受到重视。本论文对N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的合成方法进行了综述,并确定了其合成路线。它的合成主要包括以下步骤：(1)、以异丁基硼酸为原料,经过(+)-蒎烷二醇酯化、LiCHCl2同系化、LiN (CH(CH3)2)2取代、CF3COOH成盐四步反应制备L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐,收率为49.9%；(2)、以吡嗪甲酸为原料,经L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐酰化、水解得N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸,收率65.0%；(3)、L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐与N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸经过脲鎓盐酰化法制备N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯,收率为86.0%。本论文对各反应步骤机理进行分析,通过改变工艺条件如物料比、温度、后处理方式等确定了反应较优工艺条件。总收率为42.9%。各步骤产品经1H-NMR、13CNMR、气质或液质联用证明了结构的正确性。

全文目录


致谢  4-5
摘要  5-6
ABSTRACT  6-7
目次  7-9
第一章 引言  9-13
  1.1 多发性骨髓瘤现状  9
  1.2 抗多发性骨髓瘤药物研究进展  9-12
    1.2.1 沙利度胺及其衍生物  10
    1.2.2 砷剂  10
    1.2.3 二膦酸盐  10-11
    1.2.4 蛋白酶抑制剂  11-12
  1.3 课题提出  12-13
第二章 文献综述  13-27
  2.1 不对称合成简介  13
  2.2 接肽方法简介  13-17
  2.3 硼替佐米合成方法  17-21
    2.3.1 汇集型合成法  19-20
    2.3.2 线性合成法  20-21
  2.4 L-亮氨硼酸酯衍生物的合成  21-23
  2.5 N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯合成路线选择  23-25
  2.6 本文研究内容  25-27
第三章 L亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐的制备  27-55
  3.1 引言  27
  3.2 2-甲基丙基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的制备  27-33
    3.2.1 合成原理  27-28
    3.2.2 实验部分  28-29
    3.2.3 产品检测  29-32
    3.2.4 结果与讨论  32-33
  3.3 (S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的制备  33-46
    3.3.1 合成原理  33-34
    3.3.2 实验部分  34-35
    3.3.3 产品检测  35-37
    3.3.4 结果与讨论  37-46
  3.4 R-1-(六甲基二硅基)氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯的制备  46-50
    3.4.1 合成原理  46-47
    3.4.2 实验部分  47-48
    3.4.3 产品检测  48-49
    3.4.4 结果与讨论  49-50
  3.5 L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐的制备  50-54
    3.5.1 合成原理  50-51
    3.5.2 实验部分  51-52
    3.5.3 产品检测  52-53
    3.5.4 结果与讨论  53-54
  3.6 本章小结  54-55
第四章 N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸-(+)-菠烷二醇酯的制备  55-65
  4.1 引言  55
  4.2 N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸的制备  55-60
    4.2.1 合成机理  55-56
    4.2.2 实验部分  56-57
    4.2.3 产品检测  57-59
    4.2.4 结果与讨论  59-60
  4.3 N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸-(+)-蒎烷二醇酯  60-64
    4.3.1 合成机理  60-61
    4.3.2 实验部分  61
    4.3.3 产品检测  61-63
    4.3.4 结果与讨论  63-64
  4.4 本章小结  64-65
第五章 结论与展望  65-67
  5.1 结论  65-66
  5.2 展望  66-67
参考文献  67-71
作者简历及在学期间所取得的科研成果  71

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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