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雷奈酸锶的合成工艺研究

作　者: 汪吉午
导　师: 项光亚
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 骨质疏松雷奈酸锶合成相转移催化稳定工艺检测
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

骨质疏松（osteoporosis）是多种原因引起的一组系统性、全身性的骨病。骨质疏松发生时骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例。骨质疏松是以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。在多数骨质疏松中，骨组织的减少主要由于骨质吸收增多所致。骨质疏松会导致骨脆性增加和骨折危险性增加。目前治疗骨质疏松的药物从作用机制上可以分为三类：一是骨吸收抑制剂，抑制骨量的进一步减少，如雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐、异丙氧黄酮等；二是骨形成促进剂，增加骨量，如氟化物甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、维生素K等；三是骨矿化促进剂，促进骨钙沉着，增加骨量，如维生素D、钙剂。但这些药物作用方式单一，且激素替代疗法不再作为骨质疏松症的一线疗法。对于妇女绝经期骨质疏松而引起的骨折，上述药物也不能起到预防与治疗的作用。雷奈酸锶（Strontium Ranelate）化学名为5-[N,N-二（羧甲基）氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐，是惟一具有双重作用机制的新一类抗骨质疏松药物。该药具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用,能降低骨折风险,增强骨强度与骨密度,克服了以往药物作用单一的弊端，不影响骨骼矿化，不改变骨结构晶体。对降低骨折风险、增强骨强度和骨密度疗效肯定，耐受性好，且不良反应小，有应用前景，是目前公认的用于预防和治疗绝经期骨质疏松所致骨折的第一新药。国内外文献报道的雷奈酸锶合成方法基本是以枸橼酸为原料，经过脱羧、成酯、环合得到了5-氨基噻吩，后经过烷基化生成的5-氨基噻吩四乙酯，在在碱性环境中水解、成盐，生成雷奈酸锶。枸橼酸脱羧使用的氯磺酸毒性大反应剧烈，且属于剧毒品难以购买，本课题使用发烟硫酸与浓硫酸代替氯磺酸，产率略有提高且成本有显著降低（试剂品）。文献报道5-氨基噻吩合成方法有机碱种类、反应时间和反应温度差异较大，本课题对比了这些反应条件，并遴选组合出最佳反应条件。5-氨基噻吩四乙酯是由5-氨基噻吩经过烷基化反应生成的，本课题对比了不同的催化剂，以及反应时间和烃化剂、缚酸剂的反应比例对反应的影响情况。另外，我们还试验了组合催化剂，提出了最佳反应方案，收率较文献有较大提高。对于这些中间产物我们试验了不同的后处理方法，确定了精制率最高的方案，并且确认纯度符合要求。由于雷奈酸锶难于精制，本课题还引入了中间产物雷奈酸锂，找到了精制方法，使得到的雷奈酸锶纯度高，且工艺稳定，对前产物5-氨基噻吩四乙酯的纯度依赖性不高，解决了文献报道制备高纯度5-氨基噻吩四乙酯重结晶繁复的问题。针对雷奈酸锶的成品和每一步的中间产物，本课题均采取了定性、定量的分析方法确定其结构和纯度。对于终产物雷奈酸锶水合物，我们还对其进行了溶解度、紫外吸收、含水量等测试和结构分析，并针对不同批次的终产物进行了纯度分析。结果表明新工艺生产的雷奈酸锶，其有机杂质含量小于0.1%，杂质含量符合要求，为该药的质量控制提供了一定的依据。最后我们对新确认的工艺路线进行了预防大，尽可能多的合成了终产物，为接下来的中试放大工作提供了可靠的实验室合成路线。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-10
前言  10
1. 雷奈酸锶的合成工艺优化  10-23
  1.1 3-氧代戊二酸二乙酯（4）的合成工艺考察  11-12
  1.2 5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰甲基-2-噻吩甲酸乙酯（5）的合成工艺考察  12-14
  1.3 5-[N,N-二(乙氧羰甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰甲基-2-噻吩甲酸乙酯（雷奈酸四乙酯）（6）的合成工艺考察  14-17
  1.4 雷奈酸锶（1）的合成工艺考察  17-23
2. 实验部分  23-37
  2.1 仪器与试药  23-24
  2.2 方法  24-26
  2.3 两种重要中间体的结构确证和纯度检测  26-29
  2.4 化合物（1）的结构确证和纯度检测  29-37
3. 结论  37-38
参考文献  38-39
综述  39-53
  参考文献  49-53
致谢  53

雷奈酸锶的合成工艺研究

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