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BRAF基因单核苷酸多态性与甲状腺乳头状癌易感性的关系

作　者: 张强
导　师: 张仑
学　校: 天津医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: BRAF 单核苷酸多态性 甲状腺乳头状癌 遗传易感性 危险因素
分类号: R736.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺癌中最常见的类型,约占全部甲状腺恶性肿瘤的80%-85%,是常见的内分泌恶性肿瘤。PTC是一种多基因病,BRAF基因是PTC致癌基因的一员。单核苷酸多态性(SNP)是个体遗传差异中最常见的,分布最广泛,并与各种易感性或表型最密切相关。本文通过研究BRAF基因单核苷酸多态性与PTC易感性、PTC的临床特征之间的关系,探讨环境因素对PTC发生的影响；推测SNP频率分布与PTC易感性及预后的关系。方法采用以医院为基础的病例-对照研究方法,以368例PTC病人和564例健康对照为研究对象进行研究。病人为2007年6月至2009年12月在天津医科大学附属肿瘤医院住院的PTC患者；对照为同期参加社区健康体检的人群,并与病例按年龄、性别频数匹配。(1)对病例和对照使用统一的调查表行流行病学调查,内容包括：人口统计学特征、疾病史、疾病家族史、生活习惯等资料,并进行体格检查和实验室检查。(2)采集病例和正常对照人群的静脉血10ml,采用TKM法提取基因组DNA。(3)SNP位点的选取：通过Hapmap数据库筛选标签单核苷酸多态性点(tSNP)(rs11762469A/T、rs17161747G/C、rs3748093T/A),查相关文献获得编码单核苷酸多态性点rs1042179A/G。(4)应用TaqMan-MGB探针荧光实时定量PCR技术进行BRAF基因多态性分析。(5)研究对象对照组基因型与Hardy-Weinberg平衡的符合程度、组间基因型与等位基因频率的比较采用双侧x2检验,并应用单因素和多因素非条件Logistic回归模型对PTC的危险因素进行分析,估计比值比(OR)、校正比值比(aOR)及其95%置信区间(CI)。结国(1) BRAF基因4个SNPs (rs1042179A/G、rs11762469A/T、rs17161747G/C、 rs3748093T/A)位点基因型和等位基因在病例组与对照组中的频率分布差异无统计学意义。多因素非条件Logistic回归分析结果显示,BRAF基因SNP与PTC的发生之间的分析无统计学意义。(2)按年龄分层分析时,BRAF基因rs3748093基因型在病例组和对照组的频率分布差异有统计学意义：年龄<45岁,x2=8.255,P=0.016；年龄≥45岁,x2=6.049,P=0.049。多因非条件Logistic回归分析结果显示,年龄<45岁人群BRAF基因rs3748093中,相对于野生纯合TT基因型,AT基因型和AT+AA基因型是发生PTC的危险因素,aOR值分别为1.751(95%CI=1.139-2.692),1.676(95%CI=1.106-2.541)。(3)按肿瘤家族史分层分析时,有家族史时BRAF基因rs17161747各基因型在病例组和对照组中频率分布差异有统计学意义(x2=8.739,P=0.012)。多因非条件Logistic回归分析结果显示,有家族史人群BRAF基因rs17161747中,相对于野生纯合GG基因型,CG基因型和CG+CC基因型为发病危险性因素,aOR值分别为4.738(95%CI=1.703-13.180),3.235(95%CI=1.289-8.121)。(4)按饮酒史分层分析时,BRAF基因4个SNPs基因型,在两分层的病例组和对照组组间基因型频率分布的差异均无统计学意义(P>0.05)。但多因素非条件Logistic回归分析显示,不饮酒的人群BRAF基因rs3748093中,相对于野生纯合TT基因型,AA基因型为PTC发病危险因素,其aOR为2.119(95%CI=1.004-4.472)。(5)按吸烟史分层分析时,吸烟时BRAF基因rs1042179中,AA基因型和AG+GG基因型在病例组和对照组组间基因型频率分布的差异均有统计学意义(z2=5.588,P=0.018)。多因素非条件Logistic回归分析显示,吸烟的人群BRAF基因rs1042179中,相对于野生纯合AA基因型,AG+GG基因型增加PTC发病风险,其aOR为2.514(95%CI=1.100-5.744)。(6)在PTC病例中,BRAF基因4个SNPs基因型在肿瘤侵出腺叶与否两组组间频率分布无显著性差异(P>0.05)。单因素非条件Logistic回归分析结果显示,在BRAF基因rs17161747中,相对于野生纯合GG基因型携带者,CC基因型携带者PTC侵出腺叶比例降低,其aOR值为0.189(95%CI=0.041-0.873)。(7)在PTC病例中,BRAF基因rs3748093基因型在淋巴结有、无转移两组中的频率分布差异有统计学意义(x2=10.786,P=-0.005)。单因素非条件Logistic回归分析结果显示,在BRAF基因rs3748093中,相对于野生纯合TT基因型,携带AT基因型和AA+AT基因型淋巴结转移率降低,其aOR为0.478(95%CI=0.307-0.746),0.500(95%CI=0.327-0.765)。(8)在PTC病例中,BRAF基因rs3748093基因型在年龄分层两组中的频率分布差异有统计学意义(x2=8.186,P=-0.017)。单因素非条件Logistic回归分析结果显示,在BRAF基因rs3748093中,相对于野生纯合TT基因型,携带AT基因型PTC发病年龄分布趋于年轻(<45岁),其aOR为0.619(95%CI=0.398-0.962)。结论1. BRAF基因SNPs (rs1042179A/G、rs11762469A/T、rs17161747G/C、 rs3748093T/A)基因型频率分布与PTC发病危险无关,但分层分析时：1)年龄<45岁的人群,rs3748093相对于野生纯合TT基因型,AT基因型和AT+AA基因型是PTC发病危险因素；2)有家族史的人群,rs17161747相对于野生纯合GG基因型,CG基因型和CG+CC基因型是PTC发病危险因素；3)不饮酒的人群,rs3748093相对于野生纯合TT基因型,AA基因型是PTC发病危险因素；4)吸烟的人群,rs1042179相对于野生纯合AA基因型,AG+GG基因型是PTC发病危险因素。2.在PTC患者中：1) rs17161747相对于野生纯合GG基因型,携带BRAF基因CC基因型时PTC侵出腺叶比例降低；2) rs3748093相对于野生纯合TT基因型,携带BRAF基因AT基因型和AT+AA基因型时淋巴结转移率降低；3) rs3748093相对于野生纯合TT基因型,BRAF基因AT基因型发病年龄分布趋于年轻化(<45岁)。3.研究对象基本情况中吸烟、饮酒是PTC发病保护因素。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 内分泌腺肿瘤 > 甲状腺肿瘤
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