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小鼠急性缺血性脑中风后小胶质细胞增生来源的研究

作　者: 李婷
导　师: 张胜祥
学　校: 兰州大学
专　业: 动物学
关键词: 脑中风 小胶质细胞增生 迁移细胞 异种共生
分类号: R743.3
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


小胶质细胞是中枢神经系统(Central nervous system, CNS)重要的免疫效应细胞,它们通过监测微环境的变化,参与维持中枢神经系统的稳态平衡。缺血性脑中风能引起小胶质细胞的迅速激活,活化小胶质细胞在形态、抗原表达、功能行为等方面发生改变,尤其是他们在损伤区发生细胞增殖和聚集现象,小胶质细胞的这些反应被称为“小胶质细胞增生”。目前对这些增殖的小胶质细胞的来源仍有争议,有研究者认为小胶质细胞增生主要是通过小胶质细胞的自我更新得以维持。而另外一些报道称骨髓来源的一些祖细胞参与了小胶质细胞增生的过程,但这些研究都是基于辐射骨髓移植动物模型,而辐射和骨髓移植可能会带来血脑屏障的破坏等人为的影响,因此这些现象在生理条件下能否发生仍不清楚。本论文利用中风这一通常病理条件下既有血脑屏障破坏的的疾病模型,研究了小胶质细胞在缺血后增生的主要来源。为了避免辐射等人为因素对动物正常生理活动的影响,本实验建立了两种血液嵌合模型,并利用双光子成像技术研究了缺血性脑中风后亚急性期内增殖小胶质细胞的起源和动态变化,以及诱导其激活和增殖的影响因素。本论文的研究结果表明,正常健康动物体内血液细胞无法通过完整的血脑屏障。然而脑中风血脑屏障受损后,少量血液来源的Cx3crlGFP/+细胞能迁移进入大脑实质。虽然这些迁入的细胞与脑实质内小胶质细胞一样有荧光标记,但是它们表现出与本地小胶质细胞不同的表型特征和动力学反应。缺血损伤后进入脑实质的血源细胞数量很少,前5天发生迁移的细胞数量增加,随后逐渐减少。由于这些迁移细胞无法进行自我增殖,并且随着损伤时间的推移逐渐发生凋亡,因此血源迁移细胞无法长期存活。与此相反,免疫组织化学染色和双光子活体成像结果显示,缺血激活的本地小胶质细胞持续向损伤区聚集并能进行分裂增殖,而且这些细胞在损伤后一周内保持持续增加的趋势。因此,本地小胶质细胞的自我增殖是小胶质细胞增生的主要来源。另外,研究还发现血源Cx3erlGFP/+细胞的迁移和本地小胶质细胞的激活和增殖与损伤区血脑屏障的开放范围有关。本论文的研究结果揭示了血源Cx3erlGFP/+迁移细胞和本地小胶质细胞代表着两类不同的细胞种群,这两类细胞可能具有不同的功能和治疗潜力。

全文目录


摘要  3-4
Abstract  4-9
第一章 绪论  9-21
  1.1 小胶质细胞的发现及其形态特征  9-11
    1.1.1 小胶质细胞发现的历史  9
    1.1.2 小胶质细胞的分布及形态介绍  9-10
    1.1.3 小胶质细胞亚型及标记物  10-11
  1.2 小胶质细胞的激活与功能  11-13
    1.2.1 小胶质细胞的激活和小胶质细胞增生  11-12
    1.2.2 小胶质细胞的功能  12-13
    1.2.3 小胶质细胞与单核-巨噬细胞的异同  13
  1.3 小胶质细胞发育起源学说  13-15
    1.3.1 胚胎期小胶质细胞发育  14
    1.3.2 成体小胶质细胞来源学说  14-15
  1.4 缺血性脑中风后的病理生理学变化  15-18
    1.4.1 缺血性脑中风的症状及其病因  15-16
    1.4.2 缺血性脑中风后的损伤变化及炎症反应  16-18
    1.4.3 缺血性脑中风后小胶质细胞的反应  18
  1.5 小胶质细胞与其他神经系统疾病  18-19
  1.6 本课题研究的目的和意义  19-21
第二章 实验材料和方法  21-31
  2.1 实验材料  21
  2.2 主要试剂及仪器  21-24
  2.3 实验方法  24-31
    2.3.1 异种共生血液嵌合模型  24
    2.3.2 无辐射的骨髓移植模型  24-25
    2.3.3 急性脑中风模型  25
    2.3.4 流式细胞术测定血液嵌合度  25
    2.3.5 灌流取材切片  25-26
    2.3.6 血脑屏障开放范围的测定  26
    2.3.7 免疫组织化学染色  26-28
    2.3.8 血液涂片及吉姆萨染色  28
    2.3.9 双光子激光扫描共聚焦显微镜成像和激光烧灼损伤  28-29
    2.3.10 图像采集及数据处理  29-31
第三章 实验结果  31-61
  3.1 急性缺血性脑中风后小胶质细胞的激活反应  31-46
    3.1.1 小胶质细胞激活的形态及表型变化  31-37
    3.1.2 缺血性脑中风亚急性期小胶质细胞反应的时间窗  37-40
    3.1.3 活化型小胶质细胞的自我增殖能力  40-44
    3.1.4 静息和活化的小胶质细胞对激光损伤的反应  44-46
    3.1.5 缺血性脑中风恢复期小胶质细胞的反应  46
  3.2 缺血性脑中风后血脑屏障开放范围的变化  46-47
  3.3 缺血性脑中风后血源细胞迁移进入脑实质  47-61
    3.3.1 两种血液嵌合模型的嵌合率  47-51
    3.3.2 血源细胞无法通过完整的血脑屏障进入脑实质  51
    3.3.3 缺血性脑中风后少量血源细胞迁移进入脑实质  51-55
    3.3.4 单侧脑中风后的血源细胞迁移  55-56
    3.3.5 血源迁移细胞的表型及形态  56-57
    3.3.6 血源迁移细胞的寿命及增殖能力  57-60
    3.3.7 血源迁移细胞对激光损伤的反应  60-61
第四章 讨论  61-72
  4.1 急性缺血性脑中风后病灶区小胶质细胞的反应  61-62
  4.2 几种血液嵌合模型的比较  62-64
  4.3 影响血源细胞迁入脑实质的因素  64-65
  4.4 血源迁移细胞和本地小胶质细胞是两个不同的细胞种类  65-67
  4.5 本地小胶质细胞与血源迁移细胞的区分  67-69
  4.6 缺血性损伤后小胶质细胞增生的主要来源是本地小胶质细胞的自我增殖  69-70
  4.7 血源迁移细胞和小胶质细胞对激光损伤不同反应的机理探讨  70
  4.8 调控小胶质细胞增生的临床意义及其应用展望  70-72
第五章 结论  72-73
参考文献  73-82
附录Ⅰ 缩略词表  82-84
在学期间的研究成果  84-85
致谢  85

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 脑血管疾病 > 急性脑血管疾病（中风）
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