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γ-分泌酶抑制剂GSI-XXI对儿童原代急性B淋巴细胞性白血病细胞作用的研究

作　者: 詹晓芸
导　师: 胡群
学　校: 华中科技大学
专　业: 儿科学
关键词: 急性B淋巴细胞白血病 Notch1 GSI 儿童
分类号: R733.71
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 4次
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内容摘要

目的研究γ-分泌酶抑制剂GSI-XXI对儿童原代急性B淋巴细胞性白血病（B-ALL）细胞生长的影响，并初步探讨其作用机制，为B-ALL患儿寻找新的治疗方案提供实验依据。方法1.以2012年5月至2013年1月间我院儿科收治的18例初诊B-ALL患儿作为研究对象，利用人淋巴细胞分离液分离出原代B-ALL细胞，将其分为以下2组：(1)对照组；(2)GSI-XXI组。分别体外培养72h后，采用CCK-8法检测GSI-XXI对原代B-ALL细胞生长的影响。2.应用SABC法检测上述初诊B-ALL患儿的骨髓涂片标本中Notch1蛋白的表达。对照组为同期收治的15例非恶性血液病患儿。3.应用RT-PCR法检测原代B-ALL细胞中Notch信号通路相关分子Notch1、Notch2的表达水平。4.为了探讨GSI-XXI对传统化疗药物敏感性的影响及与Notch1蛋白表达的关系，根据Notch1蛋白表达情况，将B-ALL细胞分为Notch1阳性组和Notch1阴性组，每组根据所加的药物分别分为以下4组：(1)柔红霉素组；(2)（GSI-XXI+柔红霉素）组；(3)长春新碱组；(4)（GSI-XXI+长春新碱）组。将各组分别进行体外培养，通过CCK-8法观察各组原代B-ALL细胞的生长情况；同时分析GSI-XXI与柔红霉素长或春新碱联合应用对原代B-ALL细胞生长抑制水平变化与患儿临床危险度分型的关系。结果1．GSI-XXI干预后，B-ALL细胞的存活率为（47.56±2.00）%，对照组细胞的存活率为（67.91±3.00）%。与对照组比较，GSI-XXI可以显著抑制B-ALL细胞的生长（P＜0.05）。2．收集的18例B-ALL患儿骨髓白血病细胞涂片中，Notch1受体蛋白阳性表达率为27.8%（5/18），高于对照组非恶性血液疾病患儿阳性表达率13.3%（2/15），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3．原代B-ALL细胞中存在Notch1、Notch2基因表达，检测到4例B-ALL中Notch1、Notch2均阳性表达。4．Notch1蛋白阳性组中，GSI-XXI可以增强柔红霉素的化疗效果（P＜0.05），对长春新碱却没有这种作用（P＞0.05）；Notch1蛋白阴性组，GSI-XXI均没有增强柔红霉素和长春新碱对原代B-ALL细胞的化疗效果（P＞0.05）。在B-ALL高危组中，GSI-XXI可以增强B-ALL细胞对柔红霉素的抗肿瘤效应（P＜0.05），对长春新碱却没有这种作用（P＞0.05）；而在中危组和低危组中，GSI-XXI均没有提高B-ALL细胞对长春新碱和柔红霉素的化疗敏感性（P＞0.05）。结论1．γ-分泌酶抑制剂GSI-XXI可以显著地抑制儿童原代B-ALL细胞的生长。2．原代B-ALL细胞中存在Notch1、Notch2基因异常表达。3．GSI-XXI可提高Notch1蛋白阳性表达的B-ALL细胞对柔红霉素的敏感性，增强高危组B-ALL患儿肿瘤细胞对柔红霉素化疗的敏感性。提示阻断Notch信号通路可能增强某些化疗药物对B-ALL的抗肿瘤效应，GSI-XXI的应用可能会改善Notch1阳性及高危组B-ALL患儿的预后。

全文目录

英文缩略词注释表  5-6
中文摘要  6-8
Abstract  8-11
前言  11-13
材料与方法  13-23
结果  23-28
讨论  28-31
参考文献  31-35
综述  35-48
  参考文献  42-48
致谢  48-49
攻读学位期间发表的论文  49

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