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多西环素对上皮性卵巢癌的抗肿瘤作用及机制的研究

作　者: 吴薇
导　师: 徐明娟
学　校: 第二军医大学
专　业: 妇产科学
关键词: 卵巢癌 多西环素 化疗耐药性 SDF-1/CXCR4 Caspase-3
分类号: R737.31
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


背景介绍：卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，死亡率居妇科肿瘤之首，5年生存率仅为30%左右。由于缺乏有效的筛查手段，70%卵巢癌患者诊断时已属晚期，无法以手术根除治疗。目前针对卵巢癌主要的治疗方案为手术及术后辅以铂类联合紫杉醇为主的化疗。60%-80%的患者在接受积极的治疗后能获得临床完全缓解，然而晚期患者中的70%将最终复发并表现为铂类耐药。绝大多数的铂类耐药性卵巢癌是不能治愈的，其平均生存期约为2年左右。而目前针对铂类耐药性卵巢癌的治疗国内外尚无统一方案，所以寻找一种安全有效的，对卵巢癌尤其是铂类耐药性卵巢癌具有明确治疗效果的化疗药物十分有必要。多西环素(Doxycycline, DC)是一种四环素族广谱抗生素，临床上主要用于感染性疾病的治疗，近年来有研究显示，多西环素除了抗菌作用外还有一定的抗肿瘤作用，但其具体的抗肿瘤机制目前尚不清楚，而多西环素用于治疗卵巢癌的研究国内外未见报道。方法：在本次实验中，我们采用MTT方法、流式细胞仪分析及细胞侵袭实验分别检测多西环素对卵巢癌增殖、凋亡及侵袭的抑制作用；western-bolt方法及ELISA等方法探索多西环素对顺铂敏感性（SKOV3）及耐药性（SKOV3/DDP）卵巢癌细胞的抗肿瘤作用及可能机制。在体内实验中，通过裸鼠腹腔卵巢癌模型的建立，观察多西环素对肿瘤生长的抑制作用。结果：实验证实多西环素可以抑制顺铂敏感性及耐药性卵巢癌细胞的增殖及侵袭，可以在一定程度上诱导顺铂耐药卵巢癌细胞凋亡。在顺铂敏感性卵巢癌细胞株中，多西环素可以抑制其SDF-1分泌，CXCR4，MMP-2，MMP-9的表达及Akt，ERK的磷酸化。SDF-1可以诱导顺铂敏感性卵巢癌细胞株中Akt及ERK磷酸化增加，这一效应可以被多西环素所抑制。而在顺铂耐药性卵巢癌细胞株中，我们几乎未检测到SDF-1的分泌及MMP-2及MMP-9的表达，多西环素对SDF-1特异性受体CXCR4的抑制率也明显小于其对顺铂敏感细胞株中CXCR4的抑制率。SDF-1可以诱导顺铂耐药性卵巢癌细胞株中ERK磷酸化增加，但多西环素对这一效应无抑制作用，且SDF-1对Akt的磷酸化无增强作用。而后，我们对比了两株细胞株中Akt，ERK，CXCR4及caspase-3的表达情况，结果显示caspase-3的表达水平在顺铂耐药株中明显较敏感株中低，而多西环素作用后顺铂耐药性卵巢癌细胞株中caspase-3的表达量明显增加。此外，通过对裸鼠卵巢癌腹腔模型的建立来观察多西环素对在体卵巢癌的抑制作用，结果显示在造模成功后连续腹腔注射7天多西环素可以显著抑制卵巢癌腹腔肿瘤的生长及恶性腹水的形成。结论：综上所诉，本实验证实了多西环素具有明显的抗卵巢癌作用，其对顺铂敏感性卵巢癌的抑制可能是通过SDF-1/CXCR4轴介导的Akt及ERK磷酸化改变从而激活下游相关信号通路实现，而在顺铂耐药性卵巢癌细胞株中，多西环素对caspase-3表达的上调作用可能是其发挥抗肿瘤作用的主要机制。此次研究将为多西环素用于卵巢癌的治疗提供实验依据，具有重要的临床指导意义。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 女性生殖器肿瘤 > 卵巢肿瘤
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