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采用裸鼠的肿瘤模型评价化合物SC263的抗前列腺癌活性

作　者: 易千慧
导　师: 李毅
学　校: 华中师范大学
专　业: 微生物
关键词: 前列腺癌雄激素受体肿瘤模型小分子化合物
分类号: R737.25
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

前列腺癌在美国和欧洲是导致男性死亡率第二高的癌症,亚洲地区人群的患病率虽然较低但是也呈现出逐年上升的趋势,并且其增长速度已超过了西方国家。前列腺癌的发展依赖于雄激素与其受体的结合,雄激素受体(AR)是在细胞核内行使其功能的转录调控因子。AR在与雄激素结合后可以被激活,促进其调控序列的转录从而促进癌症的发展。现有的前列腺癌治疗方法最主要为降低患者体内雄激素的水平从而减少AR的激活,但是这种治疗方法仅有短暂的疗效,前列腺癌最终可以在低水平雄激素环境下继续发展,演化为雄激素抵抗性前列腺癌(CRPC)。大多数前列腺癌死亡病例都是由雄激素抵抗性前列腺癌所导致的,雄激素抵抗性前列腺癌产生的最主要机制为癌细胞内雄激素受体AR表达量的增高,即使在雄激素水平很低的情况下仍可以维持一定量的激活的AR。因此针对雄激素抵抗性前列腺癌的药物开发思路为设计以雄激素受体AR为靶标的药物,达到直接抑制AR激活的目的。由合作伙伴实验室设计并合成的小分子化合物SC263以AR作为进攻靶标,并在体外用前列腺癌细胞株进行实验证明了其与AR的结合能力,抑制AR激活、抑制前列腺癌细胞分裂等功能。因此该小分子化合物是否在体内也具有抑制前列腺癌发展的作用是下一步检测其是否具有被开发为抗癌药物前景的关键所在。本研究通过原代培养的方法获得了成瘤性强的前列腺癌细胞,成功建立了裸鼠的前列腺癌肿瘤模型,并通过给药实验比较了SC263给药组和空白对照组的肿瘤发展情况。实验结果表明SC263在裸鼠体内可以成功与其靶标雄激素受体AR结合,抑制下游调控基因的转录,从而减少前列腺癌细胞的分裂、促进癌细胞的凋亡,最终表现为与对照组相比SC263给药组的肿瘤生长更缓慢,给药实验结束后肿瘤最终体积和质量也较对照组小。同时,证明了SCC263在裸鼠体内的毒副作用较小,因此该小分子化合物或许安全性较高,具有被开发为新型抗雄激素抵抗性前列腺癌药物的前景。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-10
1. 绪论  10-13
  1.1 前列腺癌流行病学  10
  1.2 前列腺癌致病机理  10-11
  1.3 前列腺癌治疗方法  11-13
2. 材料和方法  13-20
  2.1 肿瘤细胞凋亡观察  13
  2.2 实验动物饲养  13
  2.3 肿瘤细胞接种  13-14
  2.4 裸鼠成瘤情况观察及分组  14
  2.5 给药实验  14
  2.6 肿瘤原代细胞培养  14-15
  2.7 血清收集  15-16
  2.8 肿瘤及器官组织收集  16
  2.9 肿瘤及器官组织包埋切片  16
  2.10 肿瘤组织Ki-67免疫组化分析  16-17
  2.11 肿瘤组织TUNEL染色  17-18
  2.12 组织器官H&E染色  18-19
  2.13 ELISA法检测血清中PSA含量  19-20
3. 结果与讨论  20-31
  3.1 原代肿瘤细胞培养  20-22
  3.2 第一次给药实验结果  22-24
    3.2.1 SC263在体内抑制肿瘤生长  22-23
    3.2.2 SC263在体内抑制肿瘤细胞分裂  23-24
    3.2.3 SC263在体外诱导22RV1前列腺癌细胞凋亡  24
  3.3 第二次给药实验  24-31
    3.3.1 SC263在体内抑制肿瘤生长  25-26
    3.3.2 SC263在体内抑制肿瘤生长诱导肿瘤细胞凋亡  26-28
    3.3.3 SC263在体内可以抑制AR活性  28-29
    3.3.4 SC263的体内毒性较小  29-31
4. 结论与展望  31-33
硕士期间发表论文  33-34
致谢  34-35
参考文献  35-36

采用裸鼠的肿瘤模型评价化合物SC263的抗前列腺癌活性

内容摘要

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