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顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重与实际体重给药药效学的比较

作　者: 王瑞娟
导　师: 徐世元
学　校: 南方医科大学
专　业: 麻醉学
关键词: 肌肉松弛药顺苯磺酸阿曲库铵药效动力学量效关系无脂肪体重
分类号: R614
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目前肌松药主要按实际体重计算其应用剂量,临床中按此方法给药个体间药效学存在较大差异,特别是体重指数、性别、年龄等不同的患者,其药效学差别更为显著。在临床工作中发现老年患者按实际体重使用肌松药,术后肌松药残余阻滞(RNMB)的发生率较高,而肥胖患者若按实际体重给予肌松药,起效时间快于正常体重患者,肌松作用增强,时效延长。因此,按实际体重应用肌松药的合理性值得质疑。通常非去极化肌松药在靶细胞的浓度决定该药作用效能,非去极化肌松药的效能与其血药浓度成正比。与标准体重者相比,肥胖患者每公斤实际体重的瘦体重和脂肪组织均增多,但脂肪组织增多大于瘦体重。瘦体重占肥胖病人总体重比例降低,脂肪组织所占比例增多。通常流经脂肪的血流量较少,约占心排血量的5%,而流经内脏的血流则占73%,肌肉为22%。表明无脂肪体重与人体血容量的相关性比实际体重与血容量的相关性高,提示两种相关性的差异对肌松药的药效学产生很大影响。因此为减少肌松药按传统实际体重给药存在的个体差异,有必要研究按无脂肪体重给予肌松药的临床可行性。本研究采取单次剂量法按无脂肪体重给药测定顺苯磺酸阿曲库铵的量效关系,确定其ED95值,并与按实际体重给药比较药效学差异,为合理应用顺苯磺酸阿曲库铵提供参考。第一部分顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重给药的量效关系目的采用单次注射法建立顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重给药的剂量-效应曲线,确定顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重给药的量效关系及ED95值,为顺苯磺酸阿曲库铵的合理用药提供参考。方法经南方医科大学珠江医院伦理委员会批准,所有患者入选前均签署知情同意书。选择择期全麻手术患者80例,男、女各40例,年龄18-60岁,ASA Ⅰ-Ⅱ级,体重指数20-29kg/m2。所有患者心肺、肝肾功能正常。剔除标准为：患者若患有内分泌、高血压及神经肌肉传递(NMT)功能减退或紊乱等疾病；术前体检酸碱失衡或电解质紊乱者；长期服用影响神经肌肉传递功能的药物(如苯妥英钠、卡马西平)或一个月内使用过氨基糖苷类抗生素、钙离子通道阻滞剂、利尿剂等药物的患者；术前评估存在颈部后仰度<80°,张口度<3.0cm,甲颏距离<6.5cm、下颌骨水平支长度<9cm、Mallampat评分Ⅲ～Ⅳ级、存在甲状腺肿块、口腔内肿物者等气管插管困难者。采用单次剂量法按无脂肪体重计算顺苯磺酸阿曲库铵(批号：H20060927,江苏东英药业有限公司生产)给药剂量。按40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg随机分为4个剂量组(Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组),每组20例,男女比例1：1。无脂肪体重的计算公式：男性FFM=9.27×103xTBW/(6.68×103+216xBMI);女性FFM=9.27×103xTBW/(8.78×103+244xBMI);公式中FFM为无脂肪体重,TBW为总体重,BMI为体重指数。所有患者术前禁食8h、禁饮4h,均未给予麻醉前用药,入室后行左侧前臂肘正中静脉处穿刺,植入外周静脉留置针建立给药途径,麻醉诱导前静脉滴注乳酸羟乙基淀粉8～10ml/kg。常规应用Agilent V24多功能麻醉监护仪(惠普公司,美国)进行监测右上臂收缩压(SBP)、平均压(MAP)和舒张压(DBP)、心率(HR)、心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(Sp02)、体温(T)、呼吸频率(RR)和呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。患者均面罩吸氧5min后,TCI静脉靶控输注丙泊酚血浆浓度3～4μg/ml、瑞芬太尼效应室浓度3～6ng/ml。同时应用BIS监测麻醉深度,维持BIS值在45-60之间。采用TOF-Watch SX Monitor型加速度肌松监测仪(爱尔兰Organon公司生产)进行监测神经肌肉阻滞(NMB)程度。刺激尺神经经加速度换能感受器监测拇内肌加速度变化,测定拇内收肌收缩反应。患者入室后,用酒精脱脂左侧腕部尺神经部位的表面皮肽,降低表面电阻,连接好监测装置,将远端刺激电极放置于腕部豌豆骨外侧、尺侧腕屈肌与指浅屈肌之间尺神经径路的表面1厘米范围内,近端电极放置于距刺激电极2-3厘米处。皮肤温度探头固定于大鱼际肌表面。未固定手部前给予50Hz,50mA的强直刺激,3min后上肢自然外展,手掌心向上固定于托手板上,拇指放置于专用固定架上加速度换能器固定于拇指内侧,监测过程中保持相对固定。长按Cal键行Cal2进行校准,三次刺激值不变示为稳定,肌松监测过程中不对患者进行任何操作。在未给予肌松药之前,进行肌颤搐高度定标,校准成功后长按TOF键行连续肌松监测使第一个肌颤搐反应(T1)稳定在100±5,并维持5min。随机静脉注射上述一组剂量的顺苯磺酸阿曲库铵,5s内注射完毕。当T1达最大抑制(T1降至最低并重复3次以上不变时T1值)时,记录达到最大抑制的时间(起效时间)和T1值。监测完毕适当加深麻醉并追加适量顺苯磺酸阿曲库铵,完成气管插管。麻醉诱导过程室温控制在22-25℃,并用暖风机、液体加温器等保温设备使患者体温保持在36.0-36.9℃,监测部位(大鱼际表面)皮肤温度维持32-34℃。记录起效时间和T1最大抑制值(给药后至T1降至最低并连续重复3次不变的值)。进行数据采集。计算顺苯磺酸阿曲库铵的ED50、ED75、ED90、ED95,通过对顺苯磺酸阿曲库铵单次剂量进行对数转换,TOF中T1抑制百分率进行概率单位转换。以x为对数剂量,y为T1抑制的概率单位,采用直线回归方法建立顺苯磺酸阿曲库铵剂量反应回归方程,计算其无脂肪体重的ED50、ED75、ED90、ED95。统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,先行方差齐性检验。患者年龄、身高、体重、体重指数、无脂肪体重、T1抑制值、起效时间的比较采用单因素方差分析。P<0.05差异有统计学意义。结果患者的一般情况经方差齐性检验,年龄、身高、体重、体重指数、无脂肪体重方差齐(P>0.05)。四组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数、无脂肪体重差异均无统计学意义(P>0.05)。经方差齐性检验,T1抑制方差不齐(P<0.05),采用近似的Welch分析方法。T1抑制的百分率差异有统计学意义(P<0.05),且随剂量的增加而抑制增强。起效时间方差齐(P>0.05),组间顺苯磺酸阿曲库铵起效时间差异无统计学意义(P>0.05)。以x为对数剂量,以y为T1抑制的概率单位,其反应方程为y=-12.586+10.614x(R2=0.667,n=80, P=0.000)。经回归方程计算出顺苯磺酸阿曲库铵的ED50、ED75、ED90、ED95分别为45.4μg/kg、52.5μg/kg、59.9μg/kg、64μg/kg。结论采用单次剂量法测得顺苯磺酸阿曲库铵无脂肪体重的ED50、ED75、 ED90、ED95分别为45.4μg/kg、52.5μg/kg、59.9μg/kg、64.8μg/kg。第二部分顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重与实际体重给药药效学的比较目的比较顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重和按实际体重给药的临床药效及个体差异,为合理应用顺苯磺酸阿曲库铵提供临床依据。方法选择择期全麻手术患者40例,男、女各20例,年龄18-60岁,ASA Ⅰ～Ⅱ级,体重指数20-29kg/m2,按给药量计算方法不同随机分为无脂肪体重组(L组)和实际体重组(W组),每组20例,男、女各10例。所有患者心肺、肝肾功能正常。剔除标准同第一部分。采用单次剂量法按实际体重及3倍ED95计算顺苯磺酸阿曲库铵(批号：H20060927,江苏东英药业有限公司生产)给药剂量给予患者和按无脂肪体重及根据本研究第一部分所得3倍无脂肪体重的顺苯磺酸阿曲库铵ED95给予患者。无脂肪体重的计算公式男性FFM=9.27×103xTBW/(6.68×103+216×BMI);女性FFM=9.27×103xTBW/(8.78×103+244×BMI);公式中FFM为无脂肪体重,TBW为总体重,BMI为体质指数。所有患者术前禁食8h、禁饮4h,均未给予麻醉前用药,入室后行左侧前臂肘正中静脉处穿刺,植入外周静脉留置针建立给药途径,麻醉诱导前静脉滴注羟乙基淀粉8～10ml/kg。常规应用Agilent V24多功能麻醉监护仪(惠普公司,美国)进行监测右上臂收缩压(SBP)、平均压(MAP)和舒张压(DBP)、心率(HR)、心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(Sp02)、体温(T)、呼吸频率(RR)和呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。术中Drager麻醉机控制呼吸,吸入50%氧气,维持氧流量1L/min,潮气量8～10ml/kg,呼吸频率12-14次／分钟,PETCO2控制在35～45mmHg。TCI静脉靶控注射丙泊酚3～4μg/ml、瑞芬太尼效应室浓度3～6ng/ml维持麻醉深度,保持BIS值在45～65。术中观察患者有无皮疹、低血压、气道峰压升高等不良反应。记录麻醉诱导前(T1)、插管时(T2)、插管后5min(T3)、手术开始(T4)、手术结束(T5)时的收缩压、舒张压和心率；记录气管插管条件：采用Coopers评分法,记录气管插管条件(表2-1)：评分总分8-9分为优秀,6-7分为良好,3-5分为一般,0-2分为差。气管插管固定一名有经验的麻醉医生实施。气管插管的器具要求统一,全部采用以色列Shucman喉镜中号(PARK POLEG INDUSTRIAL COMPLEX公司,以色列)。诱导过程所有患者取修正式喉镜头位(sniffing-position位)。采用TOF-Watch SX Monitor型加速度肌松监测仪(爱尔兰Organon公司生产)进行监测神经肌肉阻滞(NMB)程度。刺激尺神经经加速度换能感受器监测拇内肌加速度变化,测定拇内收肌收缩反应。患者入室后,用酒精脱脂左侧腕部尺神经部位的表面皮肤,降低表面电阻,连接好监测装置,将远端刺激电极放置于腕部豌豆骨外侧、尺侧腕屈肌与指浅屈肌之间尺神经径路的表面1厘米范围内,近端电极放置于距刺激电极2-3厘米处。皮肤温度探头固定于大鱼际肌表面。未固定手部前给予50Hz,50mA的强直刺激,3min后上肢自然外展,手掌心向上固定于托手板上,拇指放置于专用固定架上加速度换能器固定于拇指内侧,监测过程中保持相对固定。采用四个成串刺激(TOF)式,长按Cal键行Cal2进行校准,校准成功后长按TOF键行连续肌松监测,使T1值稳定在100±5,三次刺激值不变示为稳定,肌松监测过程中不对患者进行任何操作。随机静脉注射上述一组剂量(195μg/kg即3倍按无脂肪体重的ED95或150μg/kg即3倍按实际体重的ED95)的顺苯磺酸阿曲库铵,5s内注射完毕。当T1达最大抑制(T1降至最低并重复3次以上不变时T1值)时的起效时间。适当加深麻醉,完成气管插管。麻醉诱导过程室温控制在22～25℃,并用暖风机、液体加温器等保温设备使患者体温保持在36.0-36.9℃,监测部位(大鱼际表面)皮肤温度维持32-34℃。记录起效时间(给药毕到T1降至最低值并连续重复3次不变)、T1最大抑制程度、临床作用时间(T1从给药毕到恢复至25%)、恢复指数(T1从25%恢复至75%)、药理作用时间(T1从给药毕到恢复至90%)。给予顺苯磺酸阿曲库铵前使T1稳定在100±5,TOF(100±10)%作为基础值。统计学处理采用SPSS13.0软件包进行处理。计量资料用均数±标准差(x±s)表示,并行方差齐性检验。患者的一般情况：年龄、身高、体重、体重指数、无脂肪体重及两组间的收缩压、舒张压和心率、T1最大抑制、起效时间、临床作用时间、药理作用时间、恢复指数和肌松药用量均采两独立样本t检验。两组内的收缩压、舒张压和心率采用重复测量的方差分析,插管条件采用两独立样本非参数检验(Mann-whitney U检验)。T1最大抑制、起效时间、临床作用时间、药理作用时间、恢复指数和肌松药用量变异度用变异系数U检验。结果两组患者一般情况经方差齐性检验,两组患者年龄、身高、体重、无脂肪体重方差均齐(P>0.05)。两组患者年龄、身高、体重、无脂肪体重差异均无统计学意义(P>0.05)。肌松药用量差异有统计学意义(P<0.05)。经统计学分析得出组内的收缩压、舒张压及心率通过重复测量方差分析结果为,收缩压、舒张压及心率均无统计学意义(P>0.05)。两组患者诱导后的收缩压、舒张压及心率比诱导前均下降。所有气管插管均一次成功,两组插管条件比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组间T1最大抑制、起效时间、临床作用时间、药理作用时间、恢复指数,肌松药用量经方差齐性检验,两组间T1最大抑制、起效时间、临床作用时间、药理作用时间、恢复指数,肌松药用量方差均齐(P>0.05)。两组间肌松药的起效时间、药理作用时间、恢复指数,肌松药用量的变异系数差别有统计学意义(P<0.05)。结论按无脂肪体重给予顺苯磺酸阿曲库铵不但可达到临床上按实际体重给药的相同肌松而且可减少个体间肌松药起效时间、临床作用时间、药理作用时间、恢复指数的差异。

全文目录

摘要  3-10
ABSTRACT  10-18
前言  18-25
第一部分顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重给药剂量反应曲线的测定  25-33
  1.1 资料与方法  25-27
  1.2 结果  27-29
  1.3 讨论  29-32
  1.4 结论  32-33
第二部分顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重与体重给药的药效学对比研究  33-48
  2.1 资料与方法  33-35
  2.2 结果  35-41
  2.3 讨论  41-47
  2.4 结论  47-48
全文结论  48-49
本研究的不足之处  49-50
展望  50-51
附图  51-53
参考文献  53-60
中英文缩略词表  60-61
攻读学位期间成果  61-62
致谢  62-63

顺苯磺酸阿曲库铵按无脂肪体重与实际体重给药药效学的比较

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