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多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病的预测因素及血清标志物研究

作　者: 陈芳
导　师: 王国春
学　校: 北京协和医学院
专　业: 内科学
关键词: 肌炎肺疾病间质性血清标志物抗MDA5抗体
分类号: R593.26
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景：多发性肌炎(polymyositis, PM)及皮肌炎(dermatomyositis, DM)是目前病因及发病机制仍不清楚的系统性自身免疫性疾病。ILD(Interstitial Lung Diseases间质性肺疾病)是PM/DM常见的一种并发症,也是影响患者预后的最重要因素之一。提高PM/DM合并ILD的诊治水平是当今风湿病学界医师的共同目标,而寻找PM/DM合并ILD的血清标记物及预测因素,将对评价疾病发生风险,早期诊断并及时给予治疗及评估预后提供重要帮助。既往的文献提出了许多PM/DM合并ILD的预测因素,但是这些研究因为研究样本量小,研究因素分散,因此结论各异,无法达成一致的意见。近些年有一些关于PM/DM合并ILD的血清标志物的文献研究,但多数研究指标单一,且缺乏随访研究。抗MDA5抗体是最近由日本学者首先发现的血清抗体,存在于无肌病皮肌炎(CDM)患者血清中,与急性／亚急性间质性肺炎(A/SIP)相关,而其他国家关于此抗体的研究则较少。目的：1.检索文献,进行Meta分析,找出PM/DM合并ILD的临床预测因素。2.检测并比较各种血清标志物对PM/DM合并ILD的诊断价值及临床相关性。3.检测并比较各种血清标志物对PM/DM合并ILD的早期诊断、病程监测及预后评估的预测价值。4.检测并评价最近发现的血清抗MDA5抗体在中国PM/DM合并A/SIP患者中的价值。方法：1.利用meta分析方法分析国内外23篇关于多发性肌炎／皮肌炎合并间质性肺疾病预测因素的文献,应用RevMan4.2分析软件进行异质性和敏感性分析,并根据异质性检验结果,采用固定效应或随机效应模型计算合并比值比(OR值)和95%可信区间(95%CI)。应用Stata软件进行发表偏倚识别。2.ELISA方法检测100名成人PM/DM患者、20名肺部感染及42名健康对照血清中KL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、表面活性蛋白A,D(SP-A,SP-D)及抗合成酶抗体(anti-ARS)的水平,并对PM/DM患者进行各种随访研究,比较各种血清标志物对PM/DM合并ILD的早期诊断、ILD病程及预后的预测价值。3.采用酶联免疫吸附方法(ELISA)测定113例PM/DM、30例SLE、,30例RA、15例pSS、21例急性肺部感染患者以及50名健康对照组血清中抗MDA5抗体的水平。分析PM/DM患者临床表现及预后与抗MDA5抗体的相关性。结果：1.对关节炎/痛、发热、抗Jo-1抗体阳性、ANA阳性、Gottron征、吞咽困难、雷诺现象共7个因素进行Meta分析,结果显示与多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病存在关联性的因素及其OR值和95%CI分别是：Jo-1抗体阳性6.94(4.74～10.16)、发热4.90(3.82～6.29)、关节炎/痛3.93(3.21-4.80)、Gottron疹2.52(1.24～5.14)和ANA阳性1.59(1.02～-2.47)。而与多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病无关联性的因素及其OR值和95%C1分别为雷诺现象1.40(0.97～2.01)和吞咽困难1.21(0.94～1.56)。2.合并ILD的PM/DM患者相较于未合并ILD患者血清中KL-6, MCP-1, SP-A,SP-D及抗ARS抗体的水平均显著升高(均P<0.01).合并ILD的PM/DM患者血清KL-6, MCP-1及抗ARS抗体水平相较于肺部感染患者显著升高(均P<0.001),而两者血清中SP-A,SP-D水平则无显著性差异(均P>0.05)。KL-6诊断IIM合并ILD的价值最高(敏感性80.6%,特异性90.9%)。抗ARS抗体诊断ILD的敏感性较抗Jo-1抗体显著升高(P<0.001)而特异性无统计学差异(P>0.05)。3.对17名某一血清标志物升高而未合并ILD的PM/DM患者进行随访一年,有部分患者进展为ILD。血清标志物对ILD的预测价值为：SP-A20%(1/5),SP-D16%(1/6),MCP-122%(2/9),KL-657%(4/7)。对13名IIM合并ILD的患者进行治疗及随访2-6月,发现四种血清标志物的水平均随ILD患者的病程好转或加重而呈下降或上升的趋势,其中KL-6的水平与ILD病程的趋从性最好。SP-A(OR1.032,95%CI1.006～1.059, P=0.02)和KL-6(OR4.7,95%CI3.34～5.82,P=0.009)是IIM合并ILD预后的独立预测因素。4.DM组血清抗MDA5抗体阳性率(22.6%)明显高于PM患者(0%,P=0.003),亦高于SLE患者(3.3%,P=0.017),RA患者(3.3%,P=0.017),pSS患者(0%，P=0.04)肺部感染患者(0%，P=0.012)及正常对照(0%,P<0.001)。DM亚组中,临床无肌病性皮肌炎(CADM)患者抗MDA5抗体阳性率(62.5%)较经典DM(CDM)患者(18.4%)高(P<0.05)。抗MDA5抗体阳性的DM患者急性／亚急性间质性肺炎(A/SIP)的发生率(78.9%)显著高于阴性患者(3.2%)(P<0.001)。抗MDA5抗体诊断DM合并A/SIP的敏感性为88.2%,特异性为94%。对14名抗MDA5抗体阳性的A/SIP患者进行治疗并随访2-6月,其中5名患者缓解为CIP,复测血清抗MDA5抗体均转为阴性。多因素分析发现血清抗MDA5阳性为DM合并ILD患者死亡的独立危险因素(OR=8.46,95%CI1.77-40.36,P=0.007)。结论：1.Jo-1抗体阳性、发热、关节炎／痛、Gottron征和ANA阳性可作为多发性肌炎／皮肌炎合并间质性肺疾病的主要预测因素。2.血清KL-6, MCP-1, SP-A,SP-D及抗ARS抗体是IIM合并ILD的有效标志物,其中KL-6对IIM合并ILD具有最高的诊断价值及对早期诊断、ILD病程监测及预后评估的预测价值。虽然这些血清标志物并不能取代传统的诊断ILD的诊断程序,但对这些血清标志物的检测对于临床工作实践仍旧具有重要的指导作用。3.血清抗MDA5抗体主要存在于DM患者,是DM合并A/SIP的敏感及特异性血清学指标,并可随A/SIP缓解而消失,且是DM合并ILD死亡的独立危险因素。

全文目录

英文缩略词  4-6
中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
第一部分多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病预测因素的Meta分析  12-23
  前言  12
  资料与方法  12-13
  结果  13-19
  讨论  19-20
  参考文献  20-23
第二部分多发性肌炎/皮肌炎合并性肺间质疾病的血清标志物研究  23-42
  一.血清标志物对多发性肌炎/皮肌炎合并肺间质疾病的诊断价值  23-37
    前言  23-24
    材料和方法  24-26
    结果  26-32
    讨论  32-34
    参考文献  34-37
  二.血清标志物对多发性肌炎/皮肌炎合并肺间质疾病的预测价值  37-42
    前言  37
    材料和方法  37-38
    结果  38-40
    讨论  40-41
    参考文献  41-42
第三部分血清抗MDA5抗体对PM/DM合并A/SIP的价值研究  42-53
  前言  42
  材料和方法  42-44
  结果  44-48
  讨论  48-50
  参考文献  50-53
全文小结  53-54
附表  54-58
个人简历  58-60
致谢  60-61

多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病的预测因素及血清标志物研究

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