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槲寄生质量控制和相关成分药代动力学研究

作　者: 赵云丽
导　师: 毕开顺
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 槲寄生 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷 质量控制方法 药物代谢动力学
分类号: R285
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


槲寄生为桑寄生科植物槲寄生的干燥带叶茎枝，本研究以其为研究对象，对药材的化学成分，质量控制和体内药物动力学过程进行研究，并分析了槲寄生中活性成分高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷的药代动力学过程。采用各种色谱技术从槲寄生中分离得到18个化合物，鉴定了15个。其中1个新化合物：1，7-二（4-羟基苯基）-庚烷-1，4-二烯-3-酮；1个新天然产物：5-羟基-3，7，3′-三甲氧基黄酮-4′-O-β-D-葡萄糖苷；1个槲寄生属植物首次分离：5，7，4′-三羟基-3，3′-二甲氧基黄酮。采用高效液相色谱法和毛细管气相色谱法，对不同产地和不同寄主的槲寄生进行指纹图谱研究。用系统聚类分析法将药材分类，结合分类结果，以相似度软件生成指纹图谱共有模式，分别以夹角余弦、相关系数为测度，计算样品与共有模式之间的相似度。研究发现不同寄主的槲寄生药材和不同产地的槲寄生药材指纹图谱相似度较好，但寄主与槲寄生之间指纹图谱存在较大差异，初步推断槲寄生药材指纹图谱受寄主的影响较小。槲寄生的HPLC指纹图谱和GC指纹图谱分别反映了药材不同化学部位的信息，对未知样品进行研究时，应根据临床应用而有所侧重。对槲寄生主要有效成分进行了定性定量分析。采用HPLC-UV方法，在280 nm波长条件下同时定量分析5个有效成分：紫丁香苷、高圣草素-7-O-β-D-芹菜糖（1→5）-β-D-芹菜糖（1→2）-β-D-葡萄糖苷、高圣草素-7-O-β-D-芹菜糖（1→2）-β-D-葡萄糖苷、高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷和高圣草素，并应用于不同产地、不同寄主的槲寄生药材测定，结果发现不同产地的药材含量差异较大，槲寄生叶中5个成分的含量普遍高于茎枝中的。所建立的分析方法简单、准确，为槲寄生药材的质量控制提供了科学依据。采用气相色谱质谱联用法和已知物对照法对槲寄生的挥发油进行分析，鉴定了22个化学成分，为槲寄生挥发性成分的进一步研究提供依据。高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷为槲寄生的有效成分，由于其较好的药理活性受到人们广泛关注。本研究以高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷单体为研究对象，对其在大鼠体内的药代动力学过程进行研究。以香兰素为内标，建立了测定大鼠血浆中高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷的HPLC分析方法。色谱柱Diamonsil C18（200mm×4.6mm，I．D．5μm），流动相为甲醇-0.5％冰醋酸水溶液（45∶55，v／v）。日内和日间精密度（RSD）小于9.7％，准确度（RE）在-0.8％～5.4％之间范围内，提取回收率大于70.0％。利用所建立的分析方法对高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷在大鼠体内的药动学行为进行研究，高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷消除速率常数Ke为0.73 h-1，血浆中的半衰期t1／2为1.56 h左右，AUC0～t、AUC0～∞分别为7.16、7.82μg·h／ml。对大鼠尿中代谢产物进行鉴定，发现高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷进入体内后被代谢成苷元高圣草素。采用HPLC-MS法，以双氢杨梅黄素为内标，色谱柱为Luna C18（150 mm×4.6 mm，I．D．5μm），流动相为甲醇-0.1％甲酸水溶液（70∶30，v／v），对高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷及其代谢物高圣草素在大鼠体内的分布和排泄进行了研究。大鼠静脉注射高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷后，迅速分布于各组织器官，小肠和肝脏浓度最高，分布量随时间的延长而下降。高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷代谢物高圣草素，在多数组织中均能被检测到，其中肾脏的浓度最高。给药后60 h有相当于给药量的11.06％的原形药物和相当于给药量6.89％的苷元经尿液排泄。建立了同时测定大鼠血浆中紫丁香苷、高圣草素-7-O-β-D-芹菜糖（1→5）-β-D-芹菜糖（1→2）-β-D-葡萄糖苷、高圣草素-7-O-β-D-芹菜糖（1→2）-β-D-葡萄糖苷和高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷的HPLC-UV分析方法，以葛根素为内标，色谱柱为Synergi C18（250 mm×4.6 mm，I．D．4μm），流动相为乙腈和0.5％冰醋酸水溶液梯度洗脱。4个成分的日内和日间精密度（RSD）均小于11.6％，准确度（RE）在±8.9％范围内，提取回收率不低于70.0％。又建立了大鼠血浆样品中4个化学成分分别测定的HPLC-UV分析方法，均符合生物样品分析方法指导原则的有关要求。用所建立的分析方法研究了槲寄生提取液静脉给药、4个单体混合液静脉给药、4个单体溶液分别静脉给药后大鼠体内的药动学行为。结果表明上述三种情况下各成分的给药剂量相同，但药动学行为受不同存在形式的影响具有较大差异。本研究将中药化学、分析化学、生药学、药理学、药代动力学等手段相结合，研究了槲寄生的化学成分，建立了槲寄生药材的质量评价标准，探讨了相关活性成分的药代动力学过程，为中药现代化做了有意义的探索。

全文目录


摘要  10-12
ABSTRACT  12-15
第一章 前言  15-22
  1.1 槲寄生研究概况  15-20
  1.2 本研究立题依据  20-22
第二章 槲寄生化学成分分离与结构鉴定  22-36
  2.1 提取与分离  22-28
  2.2 新化合物结构鉴定  28-29
  2.3 新天然产物结构鉴定  29-30
  2.4 其它化合物结构鉴定  30-36
第三章 槲寄生药材指纹图谱研究  36-47
  3.1 槲寄生HPLC指纹图谱  36-43
  3.2 槲寄生GC指纹图谱  43-47
第四章 槲寄生药材主要有效成分定性定量分析  47-57
  4.1 槲寄生中有效成分HPLC分析  47-54
  4.2 槲寄生挥发油化学成分GC-MS分析  54-57
第五章 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷大鼠体内药代动力学研究  57-76
  5.1 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷药物动力学  57-62
  5.2 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷在大鼠体内的代谢  62-64
  5.3 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷和代谢物高圣草素在大鼠体内组织分布  64-71
  5.4 高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷和代谢物在大鼠体内的排泄  71-76
第六章 槲寄生有效成分药动学研究  76-95
  6.1 槲寄生提取液药物动力学  76-83
  6.2 大鼠血浆中4个单体混合液药物动力学  83-85
  6.3 大鼠血浆中4个单体溶液药物动力学  85-91
  6.4 槲寄生有效成分药动学行为  91-95
第七章 结果与讨论  95-97
参考文献  97-106
附录  106-131
致谢  131-132
个人简历  132-134
附发表文章  134-145

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
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