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水杨酰胺酯类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作　者: 袁明
导　师: 李家明
学　校:
专　业: 药物化学
关键词: 组蛋白去乙酰化酶氯硝柳胺合成药代动力学细胞增殖抑制
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 4次
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内容摘要

恶性肿瘤是一种严重威胁着人类健康的疾病。随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到就像所有复杂的疾病一样，肿瘤的生成是多因素导致的。因此，单靶点药物并不能阻断肿瘤细胞内的信号通路，甚至易产生耐药。于是，多靶点的抗肿瘤药物便成为当今研究的热点。为了寻找多靶点的抗肿瘤药物，本文运用拼合原理与前药原理，将组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸、丁酸与JAK-STAT3信号通路抑制剂氯硝柳胺等水杨酰胺类化合物进行成酯拼合，设计了一系列水杨酰胺酯类化合物，期望目标化合物在体内解离后发挥不同机制的抗肿瘤作用。对化合物6j进行了体外化学稳定性及体内药代动力学初步研究，并对所有目标化合物进行体外细胞增殖抑制活性研究与初步构效关系的讨论。本课题采用简洁的合成路线，合成了22个水杨酰胺酯类化合物。所有目标化合物经过质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和红外光谱分析，确定了目标化合物结构。目标化合物6j体外化学稳定性及体内药代动力学研究表明：其在体外具有一定的稳定性，同时体内能够水解成氯硝柳胺和丙戊酸。以K562、A549、A431细胞为靶细胞，分别采用MTT与SRB测定体外细胞增殖抑制活性。其中化合物6h、6i、6j、7g、7j、7l对三种细胞株的抑制活性均强于阳性化合物Gefitinib，与原药对照氯硝柳胺相当，化合物6h、6i、6j、7g、7j、7l具有一定的研究前景，对于开发多靶点的抗肿瘤药物具有一定的意义。

全文目录

中文摘要  6-7
Abstract  7-8
英文缩略词表  8-9
第一章前言  9-14
  1.1 研究背景  9-12
  1.2 本课题的设计思路、理论依据  12-14
第二章水杨酰胺酯类化合物的合成及光谱数据  14-37
  2.1 合成路线  14
  2.2 目标化合物的合成及其结构  14-16
  2.3 实验部分  16-28
  2.4 目标化合物的谱图解析  28-35
  2.5 实验讨论  35-37
第三章氯硝柳胺丙戊酸酯(6j)的体外化学稳定性及体内药代动力学初步研究  37-46
  3.1 试剂与材料  37
  3.2 方法  37-39
  3.3 结果  39-44
  3.4 讨论  44-46
第四章体外抗肿瘤细胞增殖活性研究  46-50
  4.1 MTT 法与 SRB 法检测活性的原理  46
  4.2 实验材料  46
  4.3 具体步骤  46-48
  4.4 实验结果  48
  4.5 初步构效关系讨论  48-50
第五章总结与展望  50-52
  5.1 总结  50-51
  5.2 展望  51-52
参考文献  52-55
综述  55-78
  参考文献  72-78
部分化合物谱图  78-91
致谢  91-92
个人简历及发表文章  92-93

水杨酰胺酯类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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