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新型聚原酸酯的设计、合成及性能研究

作　者: 陶扬洋
导　师: 唐汝培
学　校: 江南大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 聚原酸酯生物医用材料生物相容性急性毒性肿瘤治疗
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

聚原酸酯（Poly(ortho esters)，POE）是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世纪60年代美国Jorge Heller及其同事首次合成以来，因其具有独特的性能，引起众多学者的关注。然而，现有聚原酸酯通过加成加聚法合成，需要一种二（烯酮缩二醇）单体（DETOSU），该单体对光和湿气非常敏感，而且制备、存储及使用均需要苛刻的条件，很大程度上限制了聚原酸酯发展，开发聚原酸酯的新的合成方法和制备工艺是人们研究的热点之一。基于前期的研究基础和文献调研，本文研究思路是：以二聚甘油为原料，经过酯交换、水解反应合成了一种两端含氨基的环状原酸酯新单体；该单体与辛二酸/十二烷二酸活性酯缩聚得到两种新的疏水性聚原酸酯共聚物POEAd-1和POEAd-2。通过体外细胞毒性试验、体内急性毒性实验评价共聚物的生物相容性，采用小鼠肝癌模型初步研究聚合物载药性能。主要研究内容及结果如下：1.聚合物的合成及表征：首先通过三步反应合成了具有酸敏感原酸酯键的二氨基单体，其次该单体与辛二酸/十二烷二酸活性酯缩聚得到两种新的疏水性聚原酸酯共聚物，分别记为POEAd-1和POEAd-2。然后由凝胶渗透色谱（GPC）测定聚合物数均平均分子量，分别为1.24×10~4Da及1.81×10~4Da，分散度（PDI）分别为1.59及1.93。经热失重分析法测定两种聚合物的起始降解温度分别为198.5℃、202.5℃，说明POEAd-1和POEAd-2具有良好的热稳定性能。2.细胞毒性评价：以MTT法研究聚合物直接与NIH3T3接触毒性，结果表明在聚合物浓度达到5mg/mL没有细胞毒性。以MTT法研究聚合物降解产物与NIH3T3接触毒性，结果表明在聚合物降解产物浓度为5mg/mL时显示有轻微的细胞毒性。NIH3T3细胞与聚合物膜接触后，细胞能正常生长，显微镜下观察没有异常。通过溶血试验表明聚合物及其降解产物在浓度为5mg/mL时对红细胞不会发生溶血。因此聚合物细胞毒性小，在生物医学领域有良好的应用前景。3.急性毒性试验：实验结果显示小鼠体重正常增长，血液生化指标与生理盐水组比较没有统计学差异，小鼠组织病理学检查正常，聚合物体内急性毒理学评价安全，符合医学生物材料的要求，可以用于生物医学应用。4.体内抗肿瘤药效学评价：采用H22肝癌模型鼠，连续口服给药7后评价5-FU以及POEAd/5-FU抗肿瘤疗效，结果表明，采用POEAd载体包载5-FU能够显著提高药物在小鼠体内的抗肿瘤疗效。同时通过血液生化指标检测以及组织切片检测评价药物安全性，没有发现5-FU以及POEAd/5-FU组对机体造成的损伤。因此，POEAd有望成为一种性能优异的生物医用材料。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-10
第一章绪论  10-16
  1.1 引言  10
  1.2 生物可降解高分子材料种类  10-12
    1.2.1 天然可降解高分子材料  10
    1.2.2 人工合成可降解高分子材料  10-12
  1.3 表面侵蚀型生物可降解材料  12-14
    1.3.1 传统的聚原酸酯  12-14
  1.4 课题背景及意义  14-15
  1.5 研究内容  15-16
第二章二氨基原酸酯单体及其聚合物的合成与表征  16-25
  2.1 引言  16
  2.2 实验仪器和试剂  16-17
    2.2.1 实验试剂  16-17
    2.2.2 实验仪器  17
  2.3 实验方法  17-19
    2.3.1 试剂纯化：  17
    2.3.2 4，4’-二亚甲基氧-二-（2-甲氧基-1，3-二氧戊烷）（产物 a）的合成  17
    2.3.3 4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-（2-甲氧基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基）乙酰胺]（产物 b）的合成  17-18
    2.3.4 4，4’-二亚甲基氧-二-（2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷）（单体 c）的合成  18
    2.3.5 催化剂对甲苯磺酸二甲氨基吡啶盐(DPTS)的制备  18
    2.3.6 辛二酸活性酯的合成  18-19
    2.3.7 十二烷二酸活性酯的合成  19
    2.3.8 聚原酸酯（POEAd）的合成  19
  2.4 表征  19-20
    2.4.1 核磁共振氢谱  19
    2.4.2 凝胶色谱分析  19
    2.4.3 热差分析  19-20
    2.4.4 质谱分析  20
    2.4.5 元素分析  20
  2.5 结果与分析  20-24
    2.5.1 产物 a 的产率及1H NMR 核磁图谱分析  20
    2.5.2 产物 b 的产率及1H NMR 核磁图谱分析  20
    2.5.3 二氨基原酸酯单体的产率及1H NMR 和13C NMR 核磁图谱分析  20-22
    2.5.4 二氨基原酸酯单体质谱及元素分析结果  22
    2.5.5 POEAd 的产率及1H NMR 核磁图谱分析  22-23
    2.5.6 POEAd 凝胶色谱及热重分析结果分析  23-24
  2.6 小结  24-25
第三章聚合物细胞毒性评价  25-31
  3.1 引言  25
  3.2 实验仪器和试剂  25-26
    3.2.1 实验仪器  25
    3.2.2 实验试剂  25-26
    3.2.3 实验溶液的配置  26
  3.3 实验方法  26-28
    3.3.1 聚合物直接接触细胞毒性实验  26-27
    3.3.2 聚合物降解产物细胞毒性实验  27
    3.3.3 聚合物膜上细胞生长形态观察  27
    3.3.4 聚合物血液相容性实验  27-28
  3.4 结果与讨论  28-30
    3.4.1 聚合物直接接触细胞毒性实验  28
    3.4.2 聚合物降解产物细胞毒性实验  28-29
    3.4.3 聚合物膜上细胞生长形态观察  29
    3.4.4 聚合物血液相容性实验  29-30
  3.5 本章小结  30-31
第四章聚合物急性毒理学评价  31-39
  4.1 引言  31
  4.2 实验仪器及试剂  31-32
    4.2.1 实验试剂  31
    4.2.2 实验仪器  31-32
    4.2.3 实验动物  32
  4.3 实验方法  32-34
    4.3.1 样品准备  32
    4.3.2 分组及给药  32
    4.3.3 生长状况观察  32
    4.3.4 血浆生化指标检测  32-33
    4.3.5 苏木素－伊红染色（HE 染色法）法观察组织切片  33-34
    4.3.6 统计学分析  34
  4.4 结果与讨论  34-38
    4.4.1 生长状况  34-35
    4.4.2 血浆生化指标检测  35-37
    4.4.3 组织病理学检查  37-38
  4.5 小结  38-39
第五章 POEAd/5-FU 抗肿瘤药效学评价  39-46
  5.1 引言  39
  5.2 实验仪器及试剂  39-40
    5.2.1 实验试剂  39-40
    5.2.2 实验仪器  40
    5.2.3 实验动物及瘤株  40
  5.3 实验方法  40-41
    5.3.1 样品准备  40
    5.3.2 肝癌肿瘤鼠造模  40
    5.3.3 分组及给药  40
    5.3.4 生长状况观察  40-41
    5.3.5 血浆生化指标检测  41
    5.3.6 肿瘤大小检测  41
    5.3.7 苏木素－伊红染色（HE 染色法）法观察组织切片  41
    5.3.8 统计学分析  41
  5.4 结果与讨论  41-45
    5.4.1 生长状况  41-42
    5.4.2 血液生化指标  42
    5.4.3 对肿瘤大小的影响  42-43
    5.4.4 组织病理学检查  43-44
    5.4.5 肿瘤组织细胞形态学观察  44-45
  5.5 小结  45-46
主要结论与展望  46-48
  主要结论  46-47
  展望  47-48
致谢  48-49
参考文献  49-53
附录: 作者在攻读硕士学位期间发表的论文  53

新型聚原酸酯的设计、合成及性能研究

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