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氯吡格雷硫酸氢盐多晶型研究

作　者: 汪晶
导　师: 彭奇均
学　校: 江南大学
专　业: 应用化学
关键词: 氯吡格雷硫酸氢盐多晶型反应结晶
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

固体药物多晶型不仅影响到制剂工艺、药物品质以及产品稳定性，还关系到药物的生物利用度和药效，所以对于它的研究，愈来愈受到人们的关注。本课题对氯吡格雷硫酸氢盐多晶型的结晶过程进行了系统的研究，首先通过显微镜（PLM），扫描电镜（SEM），红外（FT-IR），粉末X衍射（PXRD），热重分析（TGA）及差示扫描量热分析（DSC）等技术对氯吡格雷硫酸氢盐多晶型进行表征，然后利用红外定量的方法，建立了无定形与晶型Ⅰ、晶型Ⅰ与晶型Ⅱ标准曲线。采用称重法测定了氯吡格雷硫酸氢盐无定形、晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的溶解度数据，并分别用Van’t-Hoff方程和Grant方程进行回归，通过分析溶解度数据和其它热力学数据，依据晶型稳定性以及体系属性的判断规则，得到了晶型的相对稳定性关系和转晶热力学数据。通过在乙酸乙酯体系中进行结晶，和在甲醇中快速形成无定形的实验，探索出此药物反应结晶各阶段的转晶顺序和发生区域。测量了不同结晶条件下的转晶速率，用合适的转晶动力学方程进行拟合，计算反应速率常数k；再由阿伦尼乌斯公式，计算转晶活化能EA和常数A。参照热力学及转晶动力学的数据，考察去除溶剂的方式、温度以及溶剂种类对无定形制备的影响；硫酸滴加、晶种、添加剂和溶剂种类对晶型Ⅰ制备的影响；比较了不同方法制备晶型Ⅱ的差异。由此，分别优化了氯吡格雷硫酸氢盐各晶型的制备工艺。这些基础研究均为氯吡格雷硫酸氢盐多晶型的工业生产提供了重要依据。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章绪论  8-15
  1.1 引言  8
  1.2 结晶原理  8-11
    1.2.1 结晶热力学  8-9
    1.2.2 结晶动力学  9-11
  1.3 多晶型及多晶型鉴别  11-12
    1.3.1 多晶型  11
    1.3.2 结晶过程中多晶型现象控制因素  11
    1.3.3 结晶过程中多晶型现象控制方法  11-12
    1.3.4 多晶型转变过程的检测  12
    1.3.5 药物多晶型表征的意义  12
  1.4 氯吡格雷硫酸氢盐多晶型研究进展  12-14
    1.4.1 氯吡格雷硫酸氢盐简介  12-13
    1.4.2 课题研究背景  13-14
  1.5 本论文立题依据和研究内容  14-15
    1.5.1 立题依据  14
    1.5.2 研究内容  14-15
第二章氯吡格雷硫酸氢盐多晶型的晶型表征研究  15-28
  2.1 引言  15
  2.2 理论基础  15-18
    2.2.1 金相显微镜  16
    2.2.2 扫描电镜  16-17
    2.2.3 红外光谱  17
    2.2.4 X-粉末衍射  17-18
    2.2.5 热分析法  18
  2.3 实验部分  18-21
    2.3.1 实验试剂  18-19
    2.3.2 实验设备  19
    2.3.3 实验方法  19-21
  2.4 结果与讨论  21-26
    2.4.1 电子显微镜图像分析  21-22
    2.4.2 扫描电镜图分析  22-23
    2.4.3 红外光谱分析  23-24
    2.4.4 X-射线粉末衍射图  24-26
    2.4.5 热分析扫描  26
  2.5 本章小结  26-28
第三章氯吡格雷硫酸氢盐多晶型热力学研究  28-39
  3.1 引言  28
  3.2 理论基础  28-32
    3.2.1 溶解度的影响因素  28
    3.2.2 溶解度模型  28-30
    3.2.3 晶型热力学稳定性和多晶型体系的类型及判断  30-32
  3.3 实验部分  32-34
    3.3.1 实验试剂  32
    3.3.2 实验设备  32-33
    3.3.3 实验方法  33-34
  3.4 结果与讨论  34-38
    3.4.1 多晶型体在乙酸乙酯中的溶解度  34-35
    3.4.2 多晶型体在异丙醇中的溶解度  35-37
    3.4.3 氯吡格雷硫酸氢盐多晶型体稳定性及其体系的研究  37-38
  3.5 本章小结  38-39
第四章氯吡格雷硫酸氢盐反应结晶过程及转晶动力学研究  39-51
  4.1 引言  39
  4.2 理论部分  39-41
    4.2.1 多晶型之间的转变  39-40
    4.2.2 二次过程  40-41
  4.3 实验部分  41-43
    4.3.1 实验试剂  41-42
    4.3.2 实验设备  42
    4.3.3 实验方法  42-43
  4.4 结果与讨论  43-50
    4.4.1 氯吡格雷硫酸氢盐反应结晶机理探索  43-44
    4.4.2 反应结晶过程中的转晶动力学测定  44-50
  4.5 本章小结  50-51
第五章氯吡格雷硫酸氢盐的结晶工艺  51-67
  5.1 引言  51
  5.2 理论基础  51-53
    5.2.1 晶种对结晶的影响  51-52
    5.2.2 添加剂和杂质对结晶的影响  52
    5.2.3 球形结晶  52-53
  5.3 实验部分  53-55
    5.3.1 实验试剂  53-54
    5.3.2 实验设备  54
    5.3.3 实验方法  54-55
  5.4 结果与讨论  55-66
    5.4.1 氯吡格雷硫酸氢盐无定形  55-58
    5.4.2 氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ  58-65
    5.4.3 氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅱ  65-66
  5.5 本章小结  66-67
主要结论及展望  67-69
致谢  69-70
参考文献  70-76
附录  76

氯吡格雷硫酸氢盐多晶型研究

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