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多处理因素meta分析与间接比较的模拟研究

作　者: 廖炜圻
导　师: 陈平雁
学　校: 南方医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 多处理因素meta分析间接比较估计效能贝叶斯建模蒙特卡罗模拟马尔可夫链蒙特卡罗混合处理比较(meta分析) 网络meta分析
分类号: R-03
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

随着循证医学的传播与普及,越来越多的临床医师在为病人作出医疗决策时会参考经过认证的有效的临床证据。设计良好的多中心随机对照临床试验、系统评价和meta分析处于循证医学证据等级中的最高等级。现行的系统评价和meta分析是针对治疗同一疾病的两种干预因素搜索证据后进行定量化的统计学分析进而得出治疗效果何者较佳的结论。随着生命科学和生物制药行业的不断发展,治疗同一疾病常常不只仅两种药物或治疗手段。更常见的情况是：现有的几种一线治疗药物由于竞争关系,在上市前仅仅与安慰剂或阳性对照药开展新药的临床试验。临床医师在选择用药时会心存疑惑,临床上治疗某种疾病的几种一线药物究竟何者最好?由于缺乏临床证据,无法得到直接比较的结果,更不可能进行定量化的meta分析。在缺乏随机对照试验的直接比较证据的情况下, Heiner C. Bucher于1997年大胆地提出了间接比较的方法对没有开展随机对照试验的处理因素之间的效应关系进行估计。临床上常见的联合用药及不同剂量等处理严格意义上应视为不同的处理方法。同时如前所述,治疗同一疾病的多种处理因素之间的两两组合常常没有直接比较的临床证据,这一切难题使meta分析在此问题无用武之地。Higgins, Whitehead, Lumley, Lu, Ades等研究者开展了相应的研究,在Eddy(1990)提出的CPM(confidence profile method)方法进行改进,逐渐发展了多处理因素meta分析这一方法学以解决在缺乏足够直接比较证据的情况下,对治疗同一疾病的多种不同处理因素的效应进行估计的这一难题。第一章介绍了多处理因素meta分析的相关内容,包括其产生的背景、直接比较和问接比较的概念,同时也介绍了问接比较的基本思想、计算公式、可靠性,对间接比较能否代替直接比较结果进行了解释。接着对多处理因素的meta分析进行了较为全面的解释,包括其定义、用途、前提假设及引申出来的问题,尽管目前频率学派也在此方面有所尝试,但贝叶斯学派的研究及成果远比频率学派要丰富。最后介绍了meta回归结合多处理因素meta分析以解决实际的临床问题的应用情况。异质性与偏倚是进行meta分析时不可回避的两大重要问题。由于进行MTM所涉及的研究较多,不同研究的方法学质量与纳入人群不尽相同,因此在建模时必须考虑混杂因素的影响,这些方面在第一章都进行了相应的探讨。第二章介绍了现有的间接比较的估计方法,同时介绍了在有直接比较结果存在的情况下,如何对间接比较结果与直接比较结果的吻合程度(一致性)进行检验,以此反映间接比较估计的准确程度。随后针对所关心的间接比较的估计效能问题开展模拟研究。间接比较通过借助已开展的有“共同的处理因素”的临床试验对没有直接比较临床证据的处理因素的效应量进行估计,其估计效能(准确程度)是我们所关心的问题。间接比较估计的准确程度直接影响到此方法的应用与发展。本章的模拟研究考虑同质总体二分类变量三种处理因素处于闭合网络状态中的情况。考虑对间接比较估计结果有影响的因素有：三种处理因素的阳性事件发生率(π。)、研究的样本量(n)、纳入的研究个数(k)。按照不同的水平对以上因素进行参数设置：三种处理因素的阳性事件发生率(πn)分为两种情况(研究者自设、随机产生)共计11组参数。研究者自设的6组参数考虑不同情况：三种处理因素阳性事件发生率不同,但间距相同。共设置了间距较大(πA=0.90,πB=0.50,πC=0.10)、中等(πA=0.75,πB=0.50,πC=0.25)、较小(πA=0.55,πB=0.50,πC=0.45)3种情况；有两种处理因素发生率相同的情况下,与第三种处理因素发生率问距较大(πA=0.85,πB=0.15,πC=0.15)、较小(πA=0.60,πB=0.40,πC=0.40)2种情况；最后1种为三种处理因素发生率相同的情况(πA=0.65,πB=0.65,πC=0.65);5组随机参数则由SAS软件产生的(0-1)之间的均匀分布随机数以代表三种处理因素的阳性事件发生率,分别为第1组(πA=0.464,πB=0.296,πC=0.078)；第2组(πA=0.453,πB=0.817,πC,=0.768)；第3组(πA=66 ,πB=0.915,πC=0.538)；第4组(π4=(?) ,πB=0.998,πC=0.253)；第5组(πA=0.846,πB=0.566,πC=0.139)。研究的样本量(n)从小到大考虑6种情况,分别为：30,50,100,200,500,1000。纳入的研究个数(k)从少到多考虑5种情况,分别为：5,10,15,20,25。模拟研究结果提示随着样本量和研究个数的增多,结果会趋于稳定。进行间接比较的处理,阳性事件发生率若控制在一定范围内(如0.25),其间接比较估计得到的结果与Peto法直接比较结果差异较小,此时间接比较能对处理因素间的效应进行较准确有效的估计。处理因素间的阳性事件发生率差在0.4-0.8之间时,由于Bucher法一致性检验为接受性假设检验,虽不拒绝原假设,但间接比较估计得到的结果已与直接比较结果有较大的偏离,此时OR值的估计差异超过1。若处理的率差大于0.8,则拒绝一致性检验的原假设,认为间接比较得到的结果与直接比较估计的结果不一致,而此时两者得到的OR值差异在20以上!结论：一般来说,药物的疗效差异在一定的范围内,假定没有极端的情况出现,则在直接比较证据缺失的情况下,用Bucher间接比较法能较准确地对处理因素间的效应进行估计。第三章应用模拟研究方法,重点探讨贝叶斯MTM模型的估计效能。贝叶斯MTM模型大多综合了直接比较和间接比较的证据,得到的混合比较结果被广泛使用以解决实际的临床问题,因此贝叶斯MTM模型的估计效能和准确性也是我们关心的另一个问题。模拟研究设置为二分类数据、五种处理因素的两臂临床试验。考虑影响贝叶斯MTM模型估计效能的影响因素为：五种处理因素阳性发生率、样本量、研究个数。通过蒙特卡罗模拟产生随机数,以代表实际临床试验研究的结果；同时构建三种不同的模型,考察不同模型下贝叶斯MTM估计的结果与采用Peto法直接比较结果之间的差异。处理因素的阳性事件发生率考虑4种情况(其中3组参数是研究者考虑不同情形后设置的,1组参数是通过SAS软件产生的(0-1)之间的均匀分布随机数)。(?)五种处理的阳性事件发生率均不同,但有相同的间隔(0.05)：π1=(?),(?)=50,(?)=40π4=π5=(?)两种处理因素有相同的发生率,处理因素发生率间隔为0.125：π1=0.775,π2=0.65,π3=0.525,π4=0.525,π5=0.4；(?)两种处理因素有相同的发生率,处理因素发生率间隔为0.025：π1=0.525,π2=0.5,π3=0.475,π4=0.475,π5=0.45；(?)最后一组参数是通过SAS软件随机产生的,为0-1的均匀分布随机数：π1=0.126,π2=0.246,π3=0.725,π4=0.333,π5=0.517.样本量通过产生的随机数决定,为(50-300)的均匀分布随机整数。三种模型分别为：(?)全组合模型：5种处理因素共10组两两组合的证据均存在,每种组合的研究个数为k=15;(?)缺失模型(1)：有6组处理因素间的直接比较证据存在,每组的研究个数k=12(为全组合模型的80%),其中有三种处理组合能形成闭合的路径(loop);缺失模型(2)：同样也是6组处理因素间的直接比较证据存在,每组的研究个数k=6(为全组合模型的40%),组合间没有闭合路径(loop)存在。贝叶斯框架下多处理因素meta分析采用WinBUGS软件进行分析,应用马尔可夫链蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)算法进行估计。根据目前生物统计学家和其它研究人员的研究结果,针对本模拟研究的实际情况,贝叶斯MTM模型采用随机效应模型(random effect model, REM)对结果估计较佳,因而没有采用贝叶斯MTM固定效应模型(fixed effect model, FEM)对结果进行估计。由于目前尚无MTM证据的一致性评价方法,因此只采用统计描述的方法对估计结果之间的差异进行阐述。通过直接比较的Peto法与贝叶斯MTM-REM模型的四组不同参数、三个不同模型,每组参数6个结果进行对比,结果提示贝叶斯MTM-REM模型稳健。贝叶斯MTM-REM的结果虽与直接比较的Peto法有些许差异,但差异仍在可接受的范围内。根据前面Bucher间接比较法的模拟结果可知,造成差异的原因有很多。此处的样本量较小,研究个数较少,因而可能是造成差异的一个很重要的因素。结论：成功构建三个模型对贝叶斯MTM模型的效能进行验证。贝叶斯MTM-REM模型稳健,能同时对多种处理因素的效应进行有效估计。贝叶斯MTM模型95%CI比Peto法直接比较95%CI要窄。第四章对多处理因素meta分析和间接比较整个方法学体系进行总结与展望,同时总结学位论文与研究工作的创新性与不足之处,希望这些不足在今后的研究工作中能不断改进。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-18
引言  18-22
第一章多处理因素meta分析简介及方法学进展  22-40
  第一节直接比较与间接比较  22-26
    一、背景  22-23
    二、直接比较  23
    三、间接比较  23-26
  第二节多处理因素meta分析  26-34
    一、多处理因素meta分析总述  26-30
    二、频率学派统计学在MTM的应用  30-31
    三、贝叶斯统计在MTM的应用  31-34
  第三节与MTM有关的其它方法学  34-40
    一、Meta回归  34-36
    二、异质性  36-37
    三、偏倚  37-39
    四、与MTM有关的其他两个问题  39-40
第二章间接比较的模拟研究  40-80
  第一节间接比较一致性评价的方法  40-47
    一、间接比较证据一致性简述  40-41
    二、Bucher法  41-42
    三、Dias等.后退计算法/剩余法  42-44
    四、Dias等.结点拆分法  44-47
  第二节 Bucher法间接比较效能的模拟研究  47-51
    一、模拟研究的基本思路  47-48
    二、研究方法  48-51
  第三节自设参数组模拟研究结果  51-63
    一、结果说明  51
    二、六组自设参数模拟结果  51-53
    三、自设参数组-1至-6模拟5000次结果(图)  53-60
    四、自设参数组-1至-6模拟5000次汇总结果(表)  60-62
    五、自设参数组模拟结果小结  62-63
  第四节随机参数模拟研究结果  63-75
    一、随机参数分析  63-64
    二、五组随机参数模拟结果  64-66
    三、随机参数组-1至-5模拟5000次结果(图)  66-72
    四、随机参数组-1至-5模拟5000次汇总结果(表)  72-74
    五、随机参数组模拟结果小结  74-75
  第五节讨论  75-77
    一、其他研究者发表的观点VS本章模拟研究结果  75-76
    二、Bucher法模拟的不足及改进  76-77
  第六节模拟研究结论  77-78
  第七节间接比较方法小结  78-80
第三章贝叶斯MTM模拟研究  80-101
  第一节贝叶斯MTM模型概述  80-86
    一、Lumley.网络meta分析模型  80-82
    二、贝叶斯MTM层次结构模型  82-84
    三、贝叶斯模型拟合效果评价  84-86
  第二节贝叶斯MTM模拟研究  86-91
    一、模拟研究的基本思路  86
    二、模型的建立  86-88
    三、技术路线图  88-89
    四、实施过程与方法  89-91
  第三节模拟研究结果  91-96
  第四节讨论  96-97
  第五节模拟研究结论  97-98
  第六节本章小结  98-101
    一、贝叶斯MTM评述  98
    二、贝叶斯MTM模拟总结  98-101
第四章总结与展望  101-107
  第一节全文总结  101-103
  第二节学位论文与研究工作总结  103-106
    一、学位论文与研究工作的创新性  103-104
    二、学位论文与研究工作的不足与改进  104-106
  第三节 MTM研究展望  106-107
参考文献  107-111
攻读学位期间成果  111-112
致谢  112-115
统计合格证明  115

多处理因素meta分析与间接比较的模拟研究

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