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抑乳调经颗粒的质量标准与药效学研究

作　者: 宋晓兵
导　师: 陈志良；王春霞
学　校: 南方医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 抑乳调经颗粒高效液相色谱法薄层鉴别含量测定急性毒性药效
分类号: R286
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景高泌乳素血症(Hyperprolacfinemia, HPRL)是一种妇科多发病,是下丘脑—垂体—性轴功能失调引起的一种内分泌疾病,可使女性闭经、月经失调、不孕、生殖功能下降,以血液中血清泌乳素升高为主要临床表现。近年来随着血液放射免疫检查(blood radioimmunoassay,RIA)的应用和普及,本病的临床诊断率显著提高,医药工作者越来越重视这个疾病。HPRL不但使乳腺泌乳,而且具有抑制生育和破坏性腺功能的作用。过量的PRL对下丘脑可形成反馈并抑制促性腺激素释放激素的释放。抑制垂体促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)的分泌,使之分泌减少或者丧失分泌节律,月经中期不能出现分泌FSH、LH高峰。另外,HPRL可抑制卵巢颗粒细胞生成孕酮(P)的功能,还抑制LH受体的诱惑、抑制卵巢对FSH和LH反应能力,导致出现低雌激素状态。当血中PRL过高时,轻者使FSH分泌不足,导致卵巢中滤泡发育不全,排卵后颗粒细胞数目变少,分泌孕酮量减少,从而出现黄体功能不健全,严重者其排卵能力可完全丧失。麦角生物碱溴隐亭(Bromocriptine)是目前国内治疗HPRL的首选药物,多为进口。但12%的患者由于溴隐亭的副作用而不能耐受有效治疗量。该药的副反应主要是胃肠道反应,剂量较大时可有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡与便秘等反应,患者常常难以坚持服用。中药具有安全、副作用小、费用不高等优点,在治疗HPRL的应用上已有多年的基础和临床研究,并逐渐受到重视。越来越多的文献报道了中药在治疗HPRL中发挥的积极作用。抑乳调经颗粒(yiru tiaojing granule, YTG)是我院药学部以中医药理论为指导,依据HPRL肾虚为本,肝郁为标的中医病机,以及现代发病机理,在大量动物实验基础上,按中医的辩证及理法组方,以现代药剂技术制成颗粒剂,主要用于治疗高泌乳素血症。临床研究表明：本品对HPRL的治疗有效率达94.7%,尤其对肝郁肾虚型HPRL有满意的临床疗效。目的考察YTG的质量标准及药效学评价,主要进行以下实验：1薄层色谱鉴别：考察YTG中主要成分仙茅、白芍、甘草的薄层色谱鉴别。2含量测定：YTG中主要成分仙茅和白芍的含量测定。3.急性毒性试验：观察小鼠对YTG的急性毒性反应。4.药效学评价：研究YTG对实验性高泌乳素血症大鼠和摘除卵巢大鼠的防治效果。方法1.采用薄层色谱法(TLC法)对YTG中的仙茅、白芍进行鉴别。2.YTG主要成分的含量测定2.1 YTG中仙茅苷含量测定色谱条件为：流动相：0.1%磷酸溶液：乙腈=79：21；检测波长283nm；流速：1mL/min;色谱柱：美国迪马公司的钻石色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)；柱温：40℃。在此条件下进行线性范围考察、阴性对照试验、精密度实试验、回收率试验、稳定性试验与YTG样品测定。2.2 YTG中芍药苷含量测定流动相：乙腈：0.1%磷酸溶液=14：86；检测波长220nm；流速：0.8mL/min;色谱柱：美国迪马公司钻石色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)；柱温：室温。在此条件下进行线性范围考察、阴性对照试验、精密度实试验、回收率试验、稳定性试验与YTG样品测定。3.YTG的急性毒性实验研究雌性小鼠单次灌胃给药进行急性毒性预实验,观察一般状况和死亡情况,无死亡,则不能求出半数致死量,采用1天内最大浓度和最大体积的药量灌胃,连续观察14天,测其最大耐受给药剂量。4.YTG对HPRL模型和卵巢摘除模型的药效研究4.1 YTG对实验性HPRL大鼠模型的作用。用多巴胺受体阻断剂盐酸甲氧氯普胺注射液连续腹腔给药造成大鼠HPRL模型,观察抑乳调经颗粒高、中、低剂量组,甲磺酸溴隐亭片阳性对照组、HPRL大鼠模型组、正常对照组的大鼠血清中泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、促卵泡生成素(FSH)的激素水平以及对脾脏、卵巢的脏器系数的影响。4.2抑乳调经颗粒治疗卵巢功能早衰(POF)的疗效和机理。采用卵巢摘除方法来制作卵巢早衰模型,观察抑乳调经颗粒对卵巢摘除大鼠脏器指数、雌二醇含量等的影响。结果1.薄层色谱上均能鉴别出仙茅、白芍、甘草,且阴性无干扰。2.YTG主要成分的含量测定以各对照品溶液的浓度(μg/mL)为纵坐标x,峰面积为纵坐标Y作直线回归,得标准回归方程：Y=11656X+4540.8,R2=1.0000表明仙茅苷的进样量在0.023～3.0μg范围内样品浓度与其峰面积呈良好的线性关系；芍药苷标准回归方程：Y=13898X+14978,R2=0.9997表明芍药苷苷的进样量在0.0553-7.080μg范围内样品浓度与其峰面积呈良好的线性关系。采用的色谱方法不受其它组分的干扰,精密度、回收率、稳定性良好,线性范围可满足测定的需要。3.抑乳调经颗粒对小鼠的最大给药剂量为64.4g/kg/d,相当于成人每日口服剂量的199.2倍,在观察期内,未见小鼠死亡。4药效学研究4.1 YTG对实验性HPRL大鼠模型的作用YTG高、中、低剂量均可以显著降低HPRL模型大鼠血清中泌乳素(PRL)(P<0.001)水平；脏器系数显示YTG能够保持脏器的正常质量,维持各脏器的正常生理功能。4.2 YTG治疗卵巢功能早衰(POF)的的疗效YTG可增加卵巢摘除大鼠子宫和肾上腺的重量,防止子宫和肾上腺的萎缩；使卵巢摘除大鼠阴道角化上皮细胞增多,增强雌激素活性,提高血中雌二醇水平。结论1.薄层色谱专属性强,操作简便,重现性好,可用于YTG的鉴别。2.采用的高效液相色谱方法不受其它组分的干扰,精密度、回收率、稳定性良好,线性范围可满足测定的需要。3.YTG对雌性小鼠急性毒性实验表明：该药安全性高,未见不良反应。试验所获得的最大耐受量为本品药理学、药效学等的研究提供了依据。4.YTG可改善HPRL模型大鼠血清激素水平的紊乱状况,使异常升高的PRL、P、T下降,分泌减少的FSH增加,说明YTG具有良好的治疗实验性高泌乳素血症的效果。YTG对卵巢摘除大鼠具有促进雌激素分泌和抗POF的作用。

全文目录

摘要  3-7
ABSTRACT  7-13
前言  13-22
  参考文献  19-22
第一章抑乳调经颗粒的质量标准研究  22-38
  第一节抑乳调经颗粒的薄层色谱鉴别研究  22-28
    1 仪器与试药  22-23
    2 方法与结果  23-26
    3 讨论  26-27
    参考文献  27-28
  第二节抑乳调经颗粒中仙茅苷、芍药苷的含量测定  28-38
    1 实验材料  28
    2 实验方法  28-31
    3 结果  31-36
    4 讨论  36-37
    参考文献  37-38
第二章小鼠对抑乳调经颗粒的急性毒性实验研究  38-42
  1 实验材料  38
  2 实验方法  38-39
  3 结果  39-40
  4 讨论  40-41
  参考文献  41-42
第三章抑乳调经颗粒药效学研究  42-64
  第一节抑乳调经颗粒对实验性高泌乳素血症(HPRL)的作用研究  42-57
    1 实验材料  42-43
    2 实验方法  43-47
    3 结果  47-52
    4 讨论  52-55
    参考文献  55-57
  第二节抑乳调经颗粒对卵巢摘除大鼠雌激素活性的影响  57-64
    1 实验材料  57
    2 实验方法  57-59
    3 结果  59-61
    4 讨论  61-63
    参考文献  63-64
全文总结  64-67
缩写词中英文对照表  67-68
攻读学位期间成果  68-70
致谢  70-71
统计学证明  71

抑乳调经颗粒的质量标准与药效学研究

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