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VEGF单核苷酸多态性、sFlt-1、PlGF与子痫前期的相关性研究

作　者: 何云
导　师: 钟梅；王晨虹
学　校: 南方医科大学
专　业: 妇产科学
关键词: 子痫前期可溶性血管内皮生长因子胎盘生长因子酶联免疫吸附试验血管内皮生长因子单核苷酸多态性
分类号: R714.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的：妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病,以高血压、蛋白尿为主要症状,严重时出现抽搐、昏迷,甚至母婴死亡。我国的发病率为9.4%,国外报道7%-12%[1],其中子痫前期是疾病的严重阶段。目前无论是在发达的欧美国家还是在我国,重度子痫前期严重并发症导致的孕产妇死亡始终高居前3位内。是孕产妇和围生儿病率及死亡率的主要原因。有妊娠期高血压疾病史及家族史的妇女发病率明显高于无家族史者,说明遗传因素是妊娠期高血压疾病发病的原因之一。对子痫前期病因、发病机理的大量研究显示子痫前期是多因素疾病,环境与遗传因素在其发病中有重要作用。有学者提出一元化的学说：多基因的遗传背景使子痫前期的易感性增加、母胎界面免疫耐受、滋养细胞缺血缺氧、局部出现氧化应激、脂质过氧化,导致血管内皮细胞损伤,最终引发子痫前期的发生。胎盘缺血、缺氧、血管内皮损伤学说被广泛接受。该学说认为妊娠期高血压疾病分为两个阶段,首先以滋养细胞侵入过浅为特点,导致胎盘浅着床,此阶段无临床表现；其次胎盘缺血缺氧,释放的可溶性因子进入母体循环,引起内皮系统功能受损而出现血压升高和蛋白尿等症状。子痫前期患者血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(P1GF)、可溶性血管内皮生长因子受体1 (sFlt-1)表达异常,可能在子痫前期内皮细胞损伤中起了重要作用。国外已有研究表明,VEGF、PlGF、sFlt-1可能参与了子痫前期的发生及发展[2],并且能作为预测诊断子痫前期的指标。本课题选择P1GF以及拮抗P1GF生物学功能的可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)为研究指标,检测子痫前期患者血清中P1GF和sFlt-1水平,探讨胎盘生长因子及其受体与子痫前期发病的关系及其相关性以及P1GF、sFlt-1/P1GF在子痫前期中的诊断价值。初步探讨在汉族孕妇中VEGF+936C/T位点、-634G/C位点单核苷酸多态性与子痫前期的相关性,寻找子痫前期的易感基因,以期寻找子痫前期的发病原因。方法：1选取2009年2月～2010年4月在深圳市妇幼保健院住院分娩的妊娠妇女53例,其中子痫前期轻度15例、子痫前期重度患者21例,和17例与之年龄、孕周相匹配的血压正常无妊娠合并症及并发症的孕晚期孕妇(对照组),以上均为单胎妊娠。子痫前期诊断标准参照卫生部规划,全国高等学校教材妇产科学第7版[1]另选取2010年2月～2010年12月在深圳市妇幼保健院住院分娩的汉族妊娠妇女105例,其中(104例有VEGF+936PCR产物)子痫前期患者43例,和61例与之年龄、孕周相匹配的血压正常无妊娠合并症及并发症的孕晚期孕妇(对照组)；104例有VEGF-634 PCR产物,子痫前期患者42例,和62正常孕晚期孕妇,均为单胎妊娠。2应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测子痫前期患者及正常妊娠孕妇血清中sFlt-1和P1GF水平；应用双脱氧链末端终止法进行DNA测序,在基因水平上研究VEGF单核苷酸多态性对子痫前期影响,比较子痫前期患者和正常妊娠孕妇VEGF+936C/T,-634G/C位点单核苷酸多态性分布的异同,是否与子痫前期的发病有关,以期寻找子痫前期的发病原因。结果：1.正常妊娠对照组血清中sFlt-1水平为(2761.20±2119.42)ng/L,轻度子痫前期组血清中sFlt-1水平为(3854.47±3013.44)ng/L,重度子痫前期组为(6780.63±6303.86)ng/L,子痫前期组患者血清sFlt-1水平较正常妊娠对照组显著升高(P<0.05),随着子痫前期的病情加重血清sFlt-1逐渐上升,重度子痫前期组>轻度子痫前期组>正常妊娠对照组(F=3.877,P=0.032)。2.正常妊娠对照组血清中P1GF为(147.55±86.66)ng/L,轻度子痫前期组血清中P1GF水平为(62.41±38.86)ng/L,重度子痫前期组为(35.91±24.28)ng/L。子痫前期组患者血清P1GF水平较正常妊娠对照组显著降低(P<0.05)。随着子痫前期的病情加重血清P1GF逐渐降低,重度子痫前期组<轻度子痫前期组<正常妊娠对照组(F=14.433,P=0.000)。3.sFlt-1/P1GF子痫前期患者显著高于正常妊娠对照组,随着病情加重逐渐上升,重度子痫前期组>轻度子痫前期组>正常妊娠对照组(F=8.404,P=0.002)。4.sFlt-1、P1GF、sFlt-1/P1GF、血清尿酸的受试者工作特征曲线。sFlt-1、P1GF、sFlt-1/P1GF、血清尿酸、白蛋白、p2微球蛋白曲线下的面积分别为0.65,0.913,0.908 0.788、0.769和0.746。以P1GF曲线下面积为最大且有统计学意义,诊断价值较血清尿酸高。P1GF、sFlt-1/P1GF、血清尿酸、白蛋白、β2微球蛋白诊断子痫前期有显著性意义。同时P1GF在截断值等于107.25ng/L时,敏感度是91.7%,特异度82.4%；sFlt-1/P1GF在截断值等于19.47时,敏感度是80.6%,特异度82.4%。5.子痫前期组VEGF+936基因型分布频率对照组比较差异具有统计学意义((X2=5.459,P=0.043,),子痫前期组VEGF+936 CT和TT基因型频率48.8%,4.7%高于对照组29.5%,1.6%,而CC基因型46.5%则低于对照组68.9%；同样子痫前期组VEGF基因+936等位基因C低于对照组(70.9%vs83.6%)而T等位基因高于对照组(29.1%vs19.4%),差异具有统计学意义(X2=4.781,P=0.029)。子痫前期组基因型CT+TT高于对照组(53.5%vs31.1%),CC型低于对照组(46.5%vs68.9%)差异具有统计学意义(X2=5.229,P=0.022)；6.用优势比OR计算VEGF+936基因在子痫前期患病中的相对危险度,发现子痫前期组基因型CT+TT/CC和等位基因T/C的OR值及95%可信区间分别为OR=2.542,95%CI(1.133,5.703)；OR=2.09,95%CI(1.072,4.077)。携带T等位基因发生子痫前期的风险为C等位基因风险的2.09倍。7.子痫前期VEGF基因-634基因型分布频率对照组比较差异无统计学意义(x2=2.451,P=0.329),子痫前期组VEGF基因-634 GC和CC基因型频率分别为31.0%,11.9%,高于对照组25.8%,4.8%；而GG基因型频率57.1%则低于对照组69.4%；差异无统计学意义。同样子痫前期组VEGF基因-634等位基因G频率73%低于对照组82%,而C等位基因频率27%高于对照组18%,差异无统计学意义(x2=2.744,P=0.098P)。结论：1.血清sFlt-1水平在子痫前期组患者血清与正常妊娠孕妇相比,呈高表达,随着子痫前期病情的加重,患者血清sFlt-1水平呈上升趋势sFlt-1在子痫前期的发生、发展可能起促进作用。2.血清P1GF水平在子痫前期患者血清与正常妊娠孕妇相比,显著降低,随着子痫前期病情的加重,患者血清P1GF水平呈下降趋势,P1GF可能与子痫前期的发生有关。3. sFlt-1/P1GF子痫前期组高于正常妊娠对照组,sFlt-1/P1GF调节失衡可能参与了子痫前期的发病过程。4血清中P1GF、sFlt-1/P1GF具有很好的诊断价值,且用于判断子痫前期病情时特异度、敏感度更高于血清尿酸。5血清P1GF≤107.25ng/L; sFlt-1/P1GF≥19.47时具有子痫前期的诊断意义。6.VEGF+936基因多态性与子痫前期具有相关性, VEGF+936基因多态性可能是子痫前期的易感基因。7. VEGF+936单核苷酸多态性对子痫前期的发生产生影响,VEGF+936位点CC基因型及等位基因C对子痫前期发病有保护作用。8. VEGF-634位点单核苷酸多态性与子痫前期无显著相关性

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摘要  3-8
ABSTRACT  8-14
前言  14-17
第一部分 sFlt-1 PlGF在子痫前期患者血清中的表达  17-45
  一、材料和方法  17-23
  二、结果  23-37
  三、讨论  37-44
  四、结论  44-45
第二部分 VEGF-634G/C和+936C/T多态性与子痫前期易感性的相关研究  45-63
  一、材料和方法  45-56
  二、结果  56-59
  三、讨论  59-62
  四、结论  62-63
参考文献  63-70
综述  70-82
  参考文献  78-82
成果  82-83
致谢  83-87
统计合格证明  87

VEGF单核苷酸多态性、sFlt-1、PlGF与子痫前期的相关性研究

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