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Bmi-1和端粒酶在食管鳞癌中表达与细胞凋亡的关系

作　者: 范福玲
导　师: 李惠翔；杜华贞
学　校: 郑州大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 食管鳞癌 Bmi-1 端粒酶细胞凋亡
分类号: R735.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

背景与目的：肿瘤的致病因素众多,但追根溯源是基因及细胞相关代谢酶发生了改变。食管癌是肿瘤的一种类型,也是经过多阶段的演进过程,多基因改变和参与,以及相关代谢酶的基因改变和(或)DNA错配修复酶的异常改变。原癌基因Bmi-1(Blymphoma Mo MLV insertion region, Bmi-1)是多梳基因(Polycomb group genes)家族中重要的调节基因,多梳基因由多种转录抑制子组成,转录抑制子与细胞周期和增殖有关,因此,PcG是一类重要的与发育相关的基因。原癌基因Bmi-1又是PcG基因家族的核心成员之一,其最初发现与另一种癌基因c-myc协同作用促使细胞转化和肿瘤的形成。近年来研究发现Bmi-1作为一种广泛表达核蛋白跟肿瘤发生、发展、侵袭、预后等病理指标相关性很高。端粒是染色体末端的一种特殊结构,它是由许多简单短重复序列和端粒结合蛋白(telomere end-binding protein,TEBP)组成。在正常人体细胞中,可随着细胞分裂而逐渐缩短。端粒是细胞必需的遗传组分,因为它能够保护和补偿染色体末端遗传信息的丢失,保护它不会被核酸酶识别而免遭降解。端粒的存在是为了维持染色体的稳定。没有端粒,末端将暴露,易被外切酶水解。端粒不是用DNA聚合酶来合成的,是用端粒酶来合成的。端粒酶是合成端粒DNA的特殊逆转录酶,具有RNA依赖性和DNA多聚酶性质的核糖体蛋白复合体,能以自身RNA为模板,不断合成端粒酶DNA序列,保持染色体端粒的完整性。正常体细胞每分裂一次,端粒的长度就会缩短,最终缩短到一定的长度后细胞衰老。当端粒酶存在且被激活的状态下,端粒酶作用于端粒,使端粒的长度不在缩短,因而细胞发生永生化。尤其是在恶性、晚期肿瘤中,端粒酶活性增强,使大量的癌细胞无休止的增殖,导致细胞的恶化转移。目前大量研究发现,端粒酶的激活是促进肿瘤发生、增殖及转移的一个重要因素,端粒酶的表达水平跟恶性肿瘤发生、发展、浸润、转移及预后密切相关。在大多恶性性肿瘤中,Bmi-1在肿瘤的发生发展中起到了显著的作用,过度表达Bmi-1可以激活端粒逆转录酶的转录,从而提高了端粒酶的活性,而端粒酶是目前研究已趋成熟的一个酶,越来越多的研究证实端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,而在肿瘤中重新被激活,激活的端粒酶可能参与恶性转化。目前研究表明,激活的端粒酶与多种肿瘤的发生发展关系密切。因此Bmi-1和端粒酶在肿瘤的发生发展过程中有可能是协同效应。食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,占所有恶性肿瘤的2%。我国是食道癌高发区,北方较南方多见,其中河南省发病率最高,其中以食管鳞状细胞癌(鳞癌)最多见,发病年龄大多在40岁以上,但近年来40岁以下发病者有增长趋势,发病年龄有年轻化的趋势,因此成了近年来我们研究的热点。关于Bmi-1和端粒酶各自在肿瘤细胞中的表达情况以及它们与细胞凋亡的关系,国内外已有报道,但未见在食管癌组织中同时检测Bmi-1和端粒酶的表达以及与肿瘤细胞凋亡的关系报道,值得进一步研究探讨。本研究应用了免疫组织化学SP法检测了Bmi-1和端粒酶在正常食管粘膜上皮组织、癌旁非典型增生组织及食管鳞癌组织中的表达情况；用TUNEL方法分析了食管鳞癌组织中肿瘤细胞的凋亡情况,以研究Bmi-1和端粒酶与食管鳞癌发生、发展、浸润、转移及预后的关系,同时探讨Bmi-1、端粒酶与食管癌细胞凋亡的关系。以期寻找食管癌早期诊断和判断预后的分子指标。方法：1.采用免疫组化SP法分别对65例食管鳞癌组织、38例癌旁非典型增生组织及25例正常粘膜上皮组织中Bmi-1、端粒酶的表达进行检测；用TUNEL方法检测了在食管鳞癌组织中肿瘤细胞的凋亡情况。2.统计学处理：采用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理,Bmi-1和端粒酶的表达强度的比较采用χ2检验,两变量之间的关系分析采用spearman等级相关分析表示,检验标准以a=0.05为显著性检验水准。凋亡指数(apoptosis index, AI)的比较采用方差分析及t检验,a=0.05有显著性意义。结果：1.在正常食管粘膜上皮组织、癌旁非典型增生组织和食管鳞癌组织中,Bmi-1阳性表达率依次升高,分别为20.00%(5/25)、47.74%(17/38)和64.62%(42/65),三者两两相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。在癌组织中,Bmi-1阳性表达率与年龄、性别、肿瘤的直径、浸润深度、分化程度无关,而与有无淋巴结转移以及TNM分期有关。无淋巴结转移组Bmi-1阳性表达率低于有淋巴结转移者(χ2=6.460,P=0.011)；Ⅰ-ⅡA组Bmi-1阳性表达率低于ⅡB-Ⅲ组(χ2=9.432,P=0.002)。2.在正常食管粘膜上皮组织、癌旁非典型增生组织和食管鳞癌组织中,端粒酶蛋白阳性表达率依次升高,为12.00% (3/25)、52.63%(20/38)和92.31%(60/65),三者两两相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。在癌组织中,端粒酶阳性表达率与年龄、性别、肿瘤的直径、浸润深度、分化程度无关,而与有无淋巴结转移、以及TNM分期有关。无淋巴结转移者端粒酶阳性表达率低于有淋巴结转移者(χ2=8.125,P=0.004)；Ⅰ-ⅡA组Bmi-1阳性表达率低于ⅡB-Ⅲ组(χ2=8.125,P=0.004)。3.食管鳞癌组织中肿瘤细胞的凋亡与Bmi-1表达有关。Bmi-1阳性表达组中肿瘤细胞AI为(5.35±2.33)%,低于阴性表达组(13.41±5.62)%,差异有统计学意义(P<0.01)。4.食管鳞癌组织中肿瘤细胞的凋亡与端粒酶表达有关。端粒酶阳性表达组中肿瘤细胞AI为(6.35±2.33)%,低于阴性表达组(15.52±5.94)%,差异有统计学意义(P<0.01)。5.Bmi-1、端粒酶在食管鳞癌组织中的表达相关性经统计学分析显示两者呈正相关(P<0.05)。结论：1.Bmi-1、端粒酶的异常表达与食管鳞癌的发生发展关系密切,且两者可能在食管鳞癌的发生、发展中起协同作用。2.Bmi-1、端粒酶在食管鳞癌组织中的异常表达与淋巴结转移和TNM分期有关；提示Bmi-1、端粒酶的异常表达可能参与浸润、转移的过程。

Bmi-1和端粒酶在食管鳞癌中表达与细胞凋亡的关系

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