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两系列两亲性聚膦腈自组装给药系统的体外评价

作　者: 姚霞萍
导　师: 邱利焱
学　校: 浙江大学
专　业: 药剂学
关键词: 聚合物 聚膦腈 两亲共聚物 药物传递系统 肿瘤耐药细胞 阿霉素
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


本课题以不同分子量的聚乙二醇为亲水的侧链,尝试用甘氨酸乙酯、对氨基苯甲酸乙酯和N,N.二异丙基乙胺等不同的化合物为疏水侧链,从而合成了两系列具有不同理化性质的两亲性接枝聚膦腈,建立了取代基比例可控、聚合物产率高的两亲接枝聚膦腈合成方法。对两亲性接枝聚膦腈在水溶液中的自组装行为进行了系统研究。通过芘荧光探针法测定了共聚物在水溶液中的临界自组装体浓度,结果表明随着共聚物中疏水取代基团含量的增大,临界自组装体浓度逐渐降低。共聚物自组装体的形态主要采用透射电子显微镜来观察,结果表明以聚乙二醇为亲水链的两亲共聚物在水溶液中能够自发组装形成不同结构的聚集体：对于以甘氨酸乙酯为疏水基团的两亲接枝聚膦腈,当甘氨酸乙酯取代度较高时,其自组装体呈现为棒状,随着共聚物中甘氨酸乙酯的含量逐渐降低,自组装体体系中同时出现有棒状和球形两种形态的自组装体,进一步减少甘氨酸乙酯基团的含量则共聚物自组装体只剩下球形一种形态。对于有N,N-二异丙基乙胺取代的两亲性接枝聚膦腈自组装体,自组装体呈现出pH敏感性两亲接枝聚膦腈自组装体能够增溶疏水性药物,自组装体对疏水药物的负载能力受到共聚物的组成、药物的种类以及载药自组装体制备方法的影响。以甘氨酸乙酯为疏水基团的两亲接枝聚膦腈自组装体在包载药物后形态会发生显著变化,其中甘氨酸乙酯含量较低的共聚物空白自组装体在载药后,原先具有的棒状自组装体全部转变成球形载药系统,而甘氨酸乙酯含量较高的共聚物载药自组装体的形态则与载药量有关,当载药量较低时载药自组装体依然呈现与空白自组装体一致的球形,而当载药量增加到一定程度后载药自组装体就转变为空心球状。pH敏感性载药自组装体在不同pH值释放介质中的体外释药研究结果说明,此类载药自组装体具备pH敏感的缓释特征,在较低的pH值下由于自组装体内核发生变化释放速度会明显加快。我们用MTT法考察给药系统在不同细胞中的毒性,发现pH响应的载药自组装体其细胞毒性远远大于游离阿霉素的毒性；以DOX为模型药物,通过提取细胞核并用流式细胞仪进行定量,我们考察了阿霉素载药自组装体和游离阿霉素在细胞核内分布的量的不同,发现pH敏感的两亲性自组装载药系统能携带更多的阿霉素进入细胞核；用DND-26对酸性细胞器进行荧光染色的方法,通过激光共聚焦观察,考察材料对在细胞内的分布的改变；利用低温法,我们间接地考察了材料进入细胞时与P-gp蛋白的作用。总之,两亲接枝聚膦腈自组装体药物传递系统在药物控释领域特别是在抗肿瘤药物传递方面具有很强的应用潜力和广阔的发展前景,值得进行深入研究。

全文目录


致谢  4-5
摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
缩略语  9-11
目次  11-13
引言  13-17
第一章 以氨基酸酯为疏水基团的两亲聚膦腈的合成及自组装行为研究  17-22
  1.1 引言  17
  1.2 实验部分  17-19
    1.2.1 原料和仪器  17-18
    1.2.2 两亲性接枝聚合物自组装体制备  18
    1.2.3 聚合物及其自组装体的表征  18-19
  1.3 实验结果  19-21
    1.3.1 聚合物结构表征  19-20
    1.3.2.聚合物自组装行为评价  20-21
  1.4 本章小结  21-22
第二章 pH响应型两亲聚膦腈的合成、表征及其自组装行为研究  22-30
  2.1 引言  22
  2.2 实验部分  22-25
    2.2.1 原料和仪器  22-23
    2.2.2 pH敏感性纳米粒的合成  23-24
    2.2.3 聚合物的表征  24-25
  2.3 实验结果  25-29
  2.4 本章小结  29-30
第三章 两亲聚合物给药系统的制备及体外释放行为研究  30-42
  3.1 引言  30-31
  3.2 实验部分  31-33
    3.2.1 材料与仪器  31
    3.2.2 实验方法  31-33
  3.3 实验结果及讨论  33-40
  3.4 本章小结  40-42
第四章 载药聚合物自组装体体外细胞毒性研究  42-60
  4.1 引言  42-43
  4.2 实验部分  43-47
    4.2.1 原料与仪器  43
    4.2.2 实验方法  43-47
  4.3 结果与讨论  47-58
    4.3.1 聚合物材料及其载药自组装体的细胞毒性  47-52
    4.3.2 细胞对游离阿霉素和以氨基酸醋为疏水基团的载药自组装体的摄取  52-53
    4.3.3 细胞核对游离阿霉素和pH敏感性载药自组装体的摄取  53-54
    4.3.4 细胞内显微结构的观察  54-58
  4.4 本章小结  58-60
全文总结  60-63
参考文献  63-67
综述  67-94
  参考文献  82-94
作者简介  94
硕士期间相关科研成果  94

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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