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和美系列化合物的药效学和药代动力学的早期评价与研究

作　者: 黄维
导　师: 关勇彪
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 卫生毒理学
关键词: 血管生成抑制剂沙利度胺和美系列化合物药效学药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

前药设计的主要目的是为了改变药物的理化性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味等。前药保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点。沙利度胺具有血管生成抑制作用，临床上已作为多发性骨髓瘤的治疗药物，对其他肿瘤的治疗也已经进入Ⅱ期临床研究阶段。和美系列化合物（和美014与和美015）是沙利度胺的前体药物，为了该系列化合物的研究与开发，开展了和美014与和美015的药效学和药代动力学的早期评价与研究。对人脐静脉内皮细胞ECV-304 MTT试验结果显示，原药沙利度胺对ECV-304细胞的最大抑制率仅为43％；而和美014、015对ECV-304细胞的最大抑制率均可达100％，IC₅₀值分别为0.075μmol·ml^-1和0.143μmol·ml^-1。在原代培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）体外小管形成抑制试验中，在含有20 ng·ml^-1的bFGF培养环境下，浓度均为0.195μmol·ml^-1的沙利度胺、和美014和和美015均能够明显抑制HUVEC细胞体外小管的形成，但是，和美014与和美015的抑制效果比沙利度胺强。和美014、和美015和沙利度胺对人肺癌细胞A-549在体外的增殖没有抑制作用。和美014与和美015单独应用荷乳腺癌MX-1的裸鼠的治疗，剂量分别为40mg·kg^-1的和美014和65 mg·kg^-1的和美015对荷MX-1裸鼠肿瘤生长的抑制率分别为1.6％和0.7％，基本上无抑制作用。单独应用剂量为4 mg·kg^-1的紫杉醇，肿瘤抑制率为33.1％。将和美014、015分别联合紫杉醇应用于荷瘤裸鼠的治疗，其肿瘤抑制率分别为58.4％和74.3％。和美014、015能够明显增加紫杉醇抑制肿瘤的作用。此外，合并用药与单独用药相比，药物的毒性基本没有增加。在药代动力学研究中，建立了和美014、015的有效代谢物沙利度胺在生物样品中的高效液相色谱测定方法。方法的日内、日间精密度均小于10％，最低检测限为0.6 ng，在0.2～20μg·ml^-1范围内线性关系良好，平均血浆回收率为96.4％，内标平均血浆回收率为104.8％，血浆样品在室温放置6小时，4℃、-20℃条件下储存1周均稳定。方法学能够满足和美014、015的药代动力学研究的要求。大鼠静脉注射5.9 mg·kg^-1沙利度胺后，沙利度胺在体内的药代动力学符合线性二房室开放模型；比较雌雄鼠间动力学参数无统计学差异，表明沙利度胺在雌雄鼠体内基本动力学行为相同；分布相半衰期为2.5～10 min，在10～45 min分布结束；整体表观分布容积为0.76～1.06 L·kg-1，与机体总含水量相当，表明沙利度胺在大鼠体内呈全身分布；分布相结束时，中室的药物含量占机体总药物含量的分率fc*为0.5左右，表明中室和外周室药量相当；消除相半衰期为159.8～165 min，约12～13 h体内沙利度胺才基本消除完毕，表明沙利度胺在体内消除较慢，有一定物质蓄积性。大鼠灌胃5.9 mg·kg^-1沙利度胺后，沙利度胺在体内的药代动力学符合线性一房室模型。比较雌雄鼠之间的动力学参数无统计学差异，表明灌胃沙利度胺在雌雄鼠体内动力学行为基本相同；吸收达峰时间约100 min，表明沙利度胺经大鼠消化道吸收速度较慢；生物利用度较低，只有10～24％；消除半衰期400～750 min，约为静脉注射沙利度胺的3-5倍。大鼠静脉注射10 mg·kg^-1的和美014、5.9 mg·kg^-1的和美015后，从给药后1 min开始采样，没有检测到原型药物和美014、和美015，也没有发现血中沙利度胺浓度升高的过程，说明和美014与和美015一进入到体内迅速转化成了沙利度胺。经计算，其转化成沙利度胺的代谢转化分数f_m分别近似为0.59和0.66，刚好分别为和美014与沙利度胺和和美015与沙利度胺的摩尔分子量比，说明和美014、015进入大鼠体内后，能快速完全转化为沙利度胺。比较三种药物给药后药代动力学参数无差异，说明单次静脉注射和美014、和美015后，没有改变沙利度胺的基本药代动力学特征。大鼠灌胃5 mg·kg^-1、10 mg·kg^-1或20 mg·kg^-1的和美014后，沙利度胺在大鼠体内的药代动力学符合线性一房室模型。比较各剂量组雌雄鼠间主要动力学参数无统计学差异，表明和美014给药后，沙利度胺在雌雄鼠体内基本动力学行为相同；达峰时间介于35～100min，表明吸收较慢；AUC、FX₀和C_max随剂量呈比例增长；生物利用度F各剂量组间无显著差异，介于30～70％之间，表明吸收良好；消除半衰期介于200～320min之间，大于静脉注射的半衰期。大鼠灌胃4.5mg·kg^-1、9mg·kg^-1或17.9mg·kg^-1的和美015后，沙利度胺在大鼠体内的药代动力学符合线性一房室模型。比较各剂量组雌雄鼠间主要动力学参数无统计学差异，表明和美015给药后，沙利度胺在雌雄鼠体内基本动力学行为相同；达峰时间介于100～380min，表明吸收较慢；AUC、FX₀和C_max随剂量呈比例增长；生物利用度F各剂量组间无显著差异，介于40～80％之间，表明吸收良好：消除半衰期介于200～250min之间，大于静脉注射的半衰期，这是由于吸收相的影响比较了相同摩尔剂量，即5.9 mg·kg^-1的沙利度胺、10 mg·kg^-1的和美014和9mg·kg^-1的和美015单次灌胃在大鼠体内药代动力学差异，结果表明，三种药物的部分药代动力学参数有差异，主要表现为①和美014的吸收达峰时间与沙利度胺相近，而和美015的吸收达峰时间比和美014和沙利度胺都要长；②和美015的吸收峰浓度与沙利度胺相近，而和美014的吸收峰浓度远高于沙利度胺与和美015；③和美015的生物利用度略高于沙利度胺，而和美014的生物利用度是沙利度胺的3倍左右。因此，与沙利度胺的动力学相比，和美014经大鼠消化道的吸收速度与沙利度胺相近，但是吸收程度明显增大；和美015经大鼠消化道吸收速度比沙利度胺慢，吸收程度略有增大。综合上述结果，和美系列化合物有进一步研究与开发的前景。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-12
前言  12-15
第一部分和美系列化合物抗血管生成的早期药效学评价与研究  15-25
  1.实验材料  15-17
  2.实验方法  17-20
  3.实验结果  20-23
  4.讨论  23-25
第二部分和美系列化合物对肿瘤生长抑制的早期药效学评价与研究  25-32
  1.实验材料  25
  2.实验方法  25-27
  3.实验结果  27-30
  4.讨论  30-32
第三部分和美系列化合物在大鼠体内药代动力学的早期评价与研究  32-71
  1.试验材料  32-33
  2.试验方法  33-37
  3.试验结果  37-69
  4.讨论  69-71
讨论  71-76
结论  76-78
参考文献  78-81
致谢  81-82
附录 I 缩略词对照表  82-83
附录 II 综述  83-92
  参考文献  90-92

和美系列化合物的药效学和药代动力学的早期评价与研究

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