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基于蛋白质相互作用网络的药物靶标和药物重定位研究

作　者: 李鹏
导　师: 王升启; 伯晓晨
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 蛋白质相互作用表达谱靶标药物重定位
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

靶标发现是药物研发的源头。大多数疾病成因的复杂性虽然导致疾病相关基因或蛋白均有可能成为潜在的药物靶标,但由于生物网络的稳健型、靶标特异性和成药性等因素的影响,新开发药物的数量并没有随着基因组学、蛋白质组学等各种组学技术的发展而快速增加。随着系统生物学方法的发展和高通量数据的积累,采用分子网络的方式整合药物、相互作用蛋白、疾病表型等数据成为可能,旨在从复杂网络的角度理解疾病、辨识药物靶标的网络药理学应运而生。如何基于分子网络发现新的药物靶标和新的药物重新定位方案成为当前网络药理学研究的核心问题。本文以蛋白相互作用网络为核心,面向辐射损伤防护药物、肿瘤治疗药物和宿主靶向抗病毒药物研究的需要,研究了药物靶标发现和药物重定位计算分析中的若干关键问题。首先提出了基于表达谱基因表达差异性和相关性的核心网络辨识方法,应用于辐射损伤、EV71病毒感染等疾病网络分析,并进行实验验证。其次开发了基于网络扰动动力学的分析工具,进行组合扰动规律分析,并结合药物靶标应用于髓母细胞瘤定量网络的扰动分析。最后,本文通过整合药物靶标数据、病毒感染宿主关键因子和病毒宿主靶标数据,系统分析了现有药物潜在的抗病毒策略。复杂疾病的发生发展很少源于单个基因的突变,而是涉及细胞内分子网络的综合变化。网络药理学分析方法的本质就是站在复杂网络的角度,建立对疾病和药物的大范围关联分析,发现新的药物靶标和靶标组合策略。论文第一章综述了目前药物靶标发现研究的背景和主要方法,特别是对宿主靶向抗病毒药物靶标辨识和药物重定位研究进行了详细的介绍,提出了基于蛋白质相互作用的分子网络研究药物靶标和药物重定位中的关键问题,给出了论文的技术路线、主要研究内容和组织结构。构建特定疾病过程相关的分子网络是网络药理学分析的基础,通过整合疾病相关表达谱和已知的蛋白质相互作用,可以快速构建疾病分子网络。论文第二章提出了一种基于表达谱基因表达差异性和相关性的核心网络辨识方法,该方法基于基因表达的差异性和相关性衡量指标,采用综合评价标准,通过分步迭代算法辨识不同规模的激活子网。该方法可以同时识别显著差异表达基因和弱差异强相关表达基因,解决了低差异表达的关键基因难以辨识的问题。将该方法应用于辐射损伤、EV71病毒感染等疾病网络的分析,通过与文献报道的比较和实验验证证实了该方法的有效性。在此基础上,结合网络拓扑指标,发现并验证了多个潜在的抗辐射损伤防护靶标和抗EV71病毒感染靶标。蛋白质相互作用网络本质上是动态网络,在药物靶标分析中,蛋白质的网络动力学特征比静态拓扑特征更具有参考价值。本文第三章在疾病网络的基础上,基于质量作用定律,建立了基于网络扰动动力学模型的分析工具PerturbationAnalyzer。该方法通过整合定量蛋白质组学和蛋白相互作用网络数据,从蛋白质相互作用的浓度依赖关系出发,将蛋白浓度变化对网络扰动程度作为靶标辨识的重要依据。采用该工具对组合靶标的扰动规律进行了初步探索,并系统分析了髓母细胞瘤网络的扰动特性。计算结果表明,蛋白浓度扰动在网络中的传播呈现指数衰减规律,体现了生物网络抵抗外界干扰的稳健性。网络扰动强度与节点浓度、拓扑结构等因素之间并不存在必然相关性,说明扰动动力学性质是一种独立的网络特性。进一步整合药物靶标数据,分析药物靶标在定量网络中的扰动特点,发现已知药物靶标与高扰动节点之间在拓扑上具有更近的距离,揭示了靶标之间以及靶标和其他分子之间的扰动关系。扰动分析模型接近于药物作用的真实情形,在靶标辨识和药物重定位研究中具有应用前景。病毒性疾病对人类危害严重,传统的抗病毒药物研发策略主要以病毒蛋白为靶,病毒的高变异很容易导致药物失效。此外,传统的药物研发周期漫长,也得突发性病毒疾病缺少快速应对药物,难以满足疾病预防控制的需要。采用药物重定位策略,通过已知药物干扰病毒依赖的宿主因子,是解决耐药和快速应急两个难题的立项技术途径。本文第四章从病毒宿主靶向和药物作用的共同靶标出发,通过对病毒宿主蛋白相互作用、药物靶标关系、病毒感染关键宿主因子等数据的分析挖掘,建立了药物-病毒关系网络,网络包含89种病毒,1392种药物。计算了药物靶标、病毒靶标在网络中的距离,发现多数病毒靶标聚集在药物靶标周围。分析了药物、病毒、疾病等相关分子在人蛋白相互作用网络中的特点和关系,预测了潜在的广谱抗病毒靶标和药物,首次系统梳理了现有药物的抗病毒潜力,为宿主靶向抗病毒药物开发提供了一条快捷的途径。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-11
第一章前言  11-20
  1.1 论文的研究背景  11-14
    1.1.1 基于基因表达谱的疾病网络构建  12-13
    1.1.2 基于网络扰动动力学的靶标辨识  13
    1.1.3 基于药物-靶标网络的已知药物重定位  13-14
  1.2 论文的组织结构  14-16
  参考文献  16-20
第二章疾病网络的构建与靶标分析  20-39
  2.1 数据集  21
    2.1.1 辐射损伤的表达谱  21
    2.1.2 辐射差异基因数据  21
    2.1.3 EV71 感染表达谱  21
    2.1.4 人蛋白相互作用网络数据  21
  2.2 基于表达谱的关键网络构建  21-25
    2.2.1 基因网络表达差异性的衡量指标  22-23
    2.2.2 基因网络表达相关性的衡量指标  23-24
    2.2.3 基于基因表达差异性和相关性的关键网络构建  24-25
  2.3 疾病网络的构建与靶标分析  25-34
    2.3.1 辐射损伤网络的构建与靶标分析  26-31
    2.3.2 EV71 感染网络的构建与靶标分析  31-34
  2.4 讨论  34-36
  参考文献  36-39
第三章基于网络扰动动力学的靶标分析  39-63
  3.1 数据集  40
    3.1.1 蛋白质定量数据  40
    3.1.2 人类蛋白质相互作用数据  40
    3.1.3 药物靶标数据库数据  40
  3.2 基于网络扰动动力学模型的软件平台PerturbationAnalyzer  40-49
    3.2.1 扰动动力学模型  41-42
    3.2.2 扰动动力学分析平台的建立  42-45
    3.2.3 扰动动力学分析工具的应用示例  45-49
  3.3 髓母细胞瘤的靶标分析  49-59
    3.3.1 定量髓母瘤蛋白相互作用网络的构建  50-51
    3.3.2 髓母细胞瘤网络扰动分析  51-56
    3.3.4 药物靶标关联分析  56-59
  3.4 讨论  59
  参考文献  59-63
第四章基于病毒-宿主网络的已知药物抗病毒策略分析  63-91
  4.1 数据集  64-65
    4.1.1 病毒宿主相互作用数据  64
    4.1.2 药物靶标数据  64-65
    4.1.3 人的关键宿主因子  65
    4.1.4 疾病基因关联数据  65
    4.1.5 人类蛋白质相互作用数据  65
  4.2 病毒宿主网络构建与分析  65-71
  4.3 药物靶标网络构建与分析  71-75
  4.4 已知药物的抗病毒策略分析  75-85
    4.4.1 药物靶标对病毒靶标的覆盖  75-77
    4.4.2 药物病毒相互作用网络构建  77-79
    4.4.3 疾病基因、关键宿主因子、病毒靶标与药物靶标之间的关系  79-80
    4.4.4 靶标的拓扑性质分析  80-85
  4.5 讨论  85-87
  参考文献  87-91
第五章结束语  91-95
  5.1 全文总结  91-92
  5.2 研究课题展望  92-95
综述  95-102
  参考文献  99-102
个人简历  102-103
致谢  103

基于蛋白质相互作用网络的药物靶标和药物重定位研究

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