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脑啡肽C-端衍生物的反向固相合成研究

作　者: 金枝
导　师: 王朴
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 固相多肽合成 反向固相多肽合成 脑啡肽 多肽C-端衍生物
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 91次
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内容摘要


本论文将转移活化酯缩合技术与Fmoc固相多肽化学合成方法相结合,通过对各种反应条件进行探索、比较、优化,建立了新的反向固相多肽化学合成方法,并将所建方法用于脑啡肽及脑啡肽C-端衍生物及相关中间体的固相化学合成,验证了该方法可有效克服常用固相多肽合成方法难以直接合成多肽C-端衍生物的弱点,在开展多肽C-端衍生物固相化学合成及在肽链C-端进行片段连接等方面具有较好的应用前景。论文开展的工作包括四方面内容：(1)探索有效方法合成系列氨基酸Fmoc-酰肼衍生物,并将这类新型氨基酸衍生物作为基本原料用于反向固相多肽合成；(2)将转移活化酯缩合技术与Fmoc固相多肽化学合成方法有效结合,设计、建立新的反向固相多肽化学合成方法,使得所建方法能够保留转移活化酯缩合技术及Fmoc固相多肽化学合成方法所具有的特点及优势,在多肽C-端衍生物固相化学合成中有效发挥作用；(3)在对各种反应条件进行较为系统的探索、比较及优化的基础上,建立了新的反向固相多肽化学合成方法；(4)将所建方法用于脑啡肽及脑啡肽C-端衍生物的固相化学合成,并对得到的系列多肽产物及中间体进行了检测及确证,为进一步开展脑啡衍生物的后续研究打下了基础。

全文目录


中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-12
符号说明  12-14
第一章 前言  14-29
  1.多肽药物与多肽端基衍生物  14-15
  2.多肽及衍生物的化学合成  15-24
    2.1.化学合成多肽的优势  15-16
    2.2.化学合成多肽的常用方法  16-22
    2.3.反向固相多肽合成  22-24
  3.脑啡肽简介  24-29
    3.1.脑啡肽的发现及生物活性  24
    3.2.脑啡肽C-端衍生物  24-27
    3.3.脑啡肽C-端衍生物的化学合成  27-29
第二章 脑啡肽C-端衍生物的反向固相合成设计  29-34
  1.课题目的  29
  2.设计方案  29-34
    2.1.氨基酸Fmoc酰肼衍生物的化学合成  29-30
    2.2.Linker与固相合成树脂的连接  30
    2.3.第一个氨基酸衍生物与树脂连接  30-31
    2.4.反应效率检测方法的建立  31
    2.5.将树脂上的酰肼基团转化为活性酯  31
    2.6.TAEC技术与Fmoc SPPS相结合进行反向SPPS  31-32
    2.7.将所建方法用于脑啡肽C-端衍生物的固相合成  32-34
第三章 结果与讨论  34-58
  1.氨基酸Fmoc酰肼衍生物的化学合成  34-37
    1.1.氨基酸氨基的保护  34-35
    1.2.氨基酸Fmoc酰肼衍生物的化学合成  35-37
  2.Linker与固相合成树脂相连接及连接效率的检测  37-43
    2.1.树脂的选择  37-38
    2.2.Linker与固相合成树脂相连接  38-40
    2.3.Linker与反向固相合成树脂连接的Loading的检测  40-42
    2.4.树脂未反应位点的“封闭”  42-43
  3.酪氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂相连及连接效率的检测  43-46
    3.1.酪氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂相连  43-46
    3.2.酪氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂连接效率的检测  46
  4.甘氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂相连及其检测  46-50
    4.1.与树脂相连的氨基酸Fmoc酰肼衍生物的Fmoc基团脱除  47
    4.2.甘氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂连接  47-50
    4.3.甘氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂连接产物的检测  50
    4.4.甘氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂连接效率的检测  50
  5.脑啡肽C-端衍生物的反向固相合成  50-54
    5.1.三肽片段H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-NH-NH-Fmoc的合成及检测  50-51
    5.2.四肽片段H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-NH-NH-Fmoc的合成及检测  51
    5.3.五肽片段H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-NH-NH-Fmoc的合成及检测  51-52
    5.4.固相3+2片段连接合成脑啡肽衍生物  52-54
  6.系列脑啡肽C-端衍生物的合成  54-56
    6.1.H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-NH-NH_2的合成  54-55
    6.2.H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-OH的合成  55
    6.3.H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-S-Bzl的合成  55-56
    6.4.H-Tyr(Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-NH-R的合成  56
  7.小结  56-58
第四章 实验  58-70
  1.原料、试剂及溶剂  58
  2.仪器与方法  58-59
    2.1.检测仪器  58
    2.2.检测方法  58-59
  3.实验  59-70
    3.1.氨基酸衍生物的化学合成  59-62
    3.2.Linker与固相合成树脂相连接及连接效率的检测  62-63
    3.3.酪氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂相连及连接效率的检测  63-64
    3.4.甘氨酸Fmoc酰肼衍生物与树脂相连及其检测  64-65
    3.5.脑啡肽Fmoc酰肼衍生物的反向固相合成  65-68
    3.6 系列脑啡肽C-端衍生物的合成  68-70
第五章 总结与展望  70-71
参考文献  71-77
致谢  77-78
攻读硕士学位期间发表论文情况  78-79
附录  79-92
学位论文评阅及答辩情况表  92

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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