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系列组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗瘤活性研究

作　者: 王立杰
导　师: 刘永学
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 组蛋白去乙酰化酶肿瘤裸鼠
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的杀手之一，因而对肿瘤防治药物的研发成为生命科学研究的当务之急。通过多年来研究发现，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC）作为调控基因的关键蛋白酶,其功能异常被证实与肿瘤的发生和发展有直接关系，因此，靶向组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药物的研发备受关注。MS-275是一种新型的HDAC抑制剂，通过抑制HDAC活性实现其肿瘤防治作用。目前，它进入Ⅱ期临床试验阶段，对白血病及有关实体瘤的治疗显示出良好的前景。HDAC抑制剂类药物，对肿瘤组织具有较强的选择性和靶向性。为此，围绕MS-275进行新型HDAC抑制剂的发现研究，引起了本领域研究者的极大兴趣。本研究首先通过体外实验，对靶向HDAC的合成系列化合物进行抗瘤活性筛，然后选择活性较好的化合物进行体内抗瘤活性初步分析，为今后更加深入系统地开展临床前研究奠定基础。一、体外研究：选用的主要人源肿瘤细胞株，分别为结肠癌细胞株Lovo、非小细胞肺癌细胞株A549、乳腺癌细胞株MCF-7、急性白血病细胞株HL-60、宫颈癌细胞株Hela、肝癌细胞株HepG2、白血病细胞株K562。实验时，将对数生长期的上述各种细胞，分别接种适量于96孔培养板各孔，经不同浓度（10-8~10-5mol/L）的系列化合物作用48~72h，同时设置相应浓度的MS-275作为阳性对照。化合物作用完毕，用MTT法检测各细胞株的存活情况。根据细胞活性测定结果，以市售试剂盒检测部分化合物的HDAC酶抑制活性。结果表明，多种化合物对不同的肿瘤细胞具有肯定的增殖抑制活性，部分化合物的半数抑制浓度值（IC50值）达到μM级，个别达到1/10μM级。这些化合物包括Ben-x09、Ben-x11、Ben-x18、Ben-x021、Ben-x022、Ben-x032、Ben-124、Beny-0018及Beny-0019等。其中，部分化合物的细胞增殖抑制效应与其HDAC酶活性抑制作用相对应。二、体内活性评价：根据体外筛选结果，结合化合物的结构特点，着重对Ben-124、Beny-0018进行了体内抑瘤活性的初步评价。其中，前者分别利用人源MCF-7乳腺癌和A549非小细胞肺癌移植裸鼠模型进行观察，后者仅利用乳腺癌模型进行观察。按照常规皮下注射接种方法，分别将两种肿瘤培养细胞接种在裸鼠腋下，当瘤体大小达到50-100mm3时，将裸鼠随机分为溶剂对照组、化合物给药组及阳性对照组。通过灌胃口服给药，1次/天，连续21天。实验期间，观察裸鼠一般情况，每周分别称（测）量裸鼠体重及移植瘤体积各两次。绘制移植瘤生长曲线及计算肿瘤生长抑制率。结果表明，阳性对照MS-275均能明显抑制裸鼠两种移植瘤的生长，肿瘤生长曲线表现为较为平缓，与溶剂对照组相比有显著性差异（P<0.05），而Ben-124给药组虽具有一定的抑制作用，但与溶剂对照组相比差异不明显（P>0.05），Beny0018亦显示同样效果。结论：1.通过体外实验研究，获得了具有肿瘤细胞增殖抑制活性的若干化合物；2.利用体内实验，对体外抑瘤活性较强的Ben-124、Beny0018进行了抑瘤活性分析，二者对裸鼠移植瘤的生长抑制效应欠理想，推测可能主要与它们的体内命运，如药代动力学有关。

全文目录

缩略词表  4-5
中文摘要  5-7
Abstract  7-9
前言  9-12
第一部分靶向HDAC化合物的体外抗瘤活性筛选  12-31
  1 材料  12-18
  2 方法  18-20
  3 结果  20-27
  4 讨论  27-31
第二部分目标化合物的体内抗瘤活性观察  31-46
  1 材料  31-33
  2 方法  33-35
  3 结果  35-43
  4 讨论  43-46
结论  46-47
参考文献  47-51
文献综述  51-61
  参考文献  57-61
个人简介  61-62
致谢  62

系列组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗瘤活性研究

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