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联苯双酯过饱和自微乳制剂的研究

作　者: 田霞
导　师: 全东琴
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: 联苯双酯过饱和自微乳释药系统溶出度药代动力学稳定性
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

联苯双酯（Biphenyl dimethyl dicarboxylate,BDD）是我国研制的一种保肝降酶药,它是人工合成五味子丙素的中间产物,具有明显的保肝降酶作用。联苯双酯在水中的溶解度极低(3.2μg·mL^-1,37°C),因而使其体外溶出度较差,导致现有的片剂、滴丸、胶囊剂等口服制剂不同程度地存在生物利用度低的问题。本研究为提高其体外溶出度和体内生物利用度,将其制成过饱和自微乳释药系统（S-SMEDDS）,首先通过绘制三元相图找出微乳区域,通过处方配伍,筛选最优处方,在此基础上筛选促过饱和物质,通过自乳化时间、粒径和Zeta电位、溶出度等评价其自乳化效率和抑晶效果,并以市售滴丸和国外自微乳（SMEDDS）软胶囊作为对照,对其体外溶出度和体内生物利用度进行评价,并对联苯双酯S-SMEDDS软胶囊进行了稳定性考察。处方前研究中,建立了联苯双酯的HPLC含量测定方法,其在1⁵0μg·mL^-1浓度范围内线性关系良好,方法准确可行,可进行联苯双酯S-SMEDDS软胶囊中联苯双酯的含量测定;建立了联苯双酯的有关物质检查方法,证明该方法专属性好、灵敏度高、精密度好,符合方法学的要求,可以用于联苯双酯S-SMEDDS软胶囊中联苯双酯的有关物质检查。测定联苯双酯的油水分配系数,其在正辛醇/水、正辛醇/0.1NHCl和正辛醇/ PBS缓冲溶液系统中的油水分配系数logP分别是3.21、3.27和3.29,表明该药脂溶性较强;通过溶解度试验,测定联苯双酯在不同油相、助表面活性剂、表面活性剂中的溶解度,筛选溶解度较大的油相、助表面活性剂、表面活性剂,通过油相和表面活性剂的相容性试验选择乳化效果较优的油相MCT、表面活性剂EL35,分别与助溶剂Transcutol和PEG400绘制三元相图,筛选油相、表面活性剂和助表面活性剂的最佳配比,在最佳处方基础上加入不同促过饱和物质,以抑晶效果、自乳化时间、粒径和Zeta电位评价其效率,结果0.5%的PVPK30促过饱和效果最好,联苯双酯S-SMEDDS在水介质的稀释下能迅速乳化形成微乳,粒径和Zeta电位分别为（38.40±0.28）nm、（-8.00±0.99）mV。建立了联苯双酯的HPLC溶出度测定方法,其在0.05¹0μg·mL^-1浓度范围内线性关系良好,方法准确,可进行联苯双酯S-SMEDDS软胶囊中联苯双酯的溶出度测定。参照中国药典2010版附录ⅩC,对不同溶出方法（第一法和第二法）以及不同溶出介质条件下联苯双酯S-SMEDDS软胶囊的溶出度比较,以相似因子为评价指标,结果不同溶出方法条件下软胶囊溶出度没有差异;不同溶出介质条件下软胶囊的溶出度有差异性,在0.1NHCl中溶出最快,其次是蒸馏水,在PBS中溶出最慢。选择蒸馏水作为溶出介质,采用中国药典2010版第二法进行联苯双酯S-SMEDDS软胶囊的体外溶出度评价。分别以市售滴丸和国外SMEDDS软胶囊作为对照,进行溶出度考察,结果联苯双酯S-SMEDDS软胶囊和国外SMEDDS软胶囊30min时溶出度均达到80%以上,与市售滴丸相比显著提高了溶出度。建立了联苯双酯体内生物样品的血药浓度测定方法,在5¹000μg·L^-1浓度范围内线性关系良好,灵敏度高、专属性强,方法准确,可进行生物样品中联苯双酯的血药浓度测定。进行联苯双酯S-SMEDDS的比格犬体内药动学研究,分别以同等剂量的市售滴丸和国外SMEDDS软胶囊作为参比制剂,对三种不同制剂给药后的血药浓度进行测定,并分析其体内药动学过程,对血药浓度和生物利用度进行比较。体内药动学数据表明,第一次药动学试验中,受试制剂（联苯双酯S-SMEDDS）的最大血药浓度C_max为市售滴丸的2.60倍,AUC_0-t比市售滴丸提高了2.03倍,与国外SMEDDS软胶囊相比能达到同样的吸收水平;第二次药动学试验中,受试制剂的最大血药浓度C_max为（329.66±110.01）μg·L^-1,达到市售滴丸的4.43倍,AUC_0-t为（935.91±358.09）μg?h·L^-1,比市售滴丸提高了2.47倍,双侧T检验结果表明,受试制剂的C_max,AUC_0-t和市售滴丸在P=0.01区间范围内存在显著性差异,秩和检验结果表明两制剂达峰时间T_max无明显差异,结果表明联苯双酯S-SMEDDS显著提高了联苯双酯的体内生物利用度。研究建立的质量控制标准能较好控制本制剂的质量,三批软胶囊质量良好。进行三批联苯双酯S-SMEDDS软胶囊的稳定性考察,影响因素试验结果提示本品应避免高温和光照,注意防潮;在模拟上市包装条件下,进行加速试验6个月和长期室温放置12个月考察,结果软胶囊外观、粒径、含量、溶出度和有关物质检查等均符合规定。综上所述,本文将联苯双酯制成过饱和自微乳制剂,不但显著提高了药物的体外溶出度和体内生物利用度,且减少了表面活性剂的用量,提高了药物的稳定性,本剂型服用、携带方便,制剂工艺可行、质量可控、性质稳定,基本达到了实验设计的目的。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
前言  9-15
第一章处方前研究  15-29
  1 材料与仪器  15-16
    1.1 材料  15
    1.2 仪器  15-16
  2 方法和结果  16-27
    2.1 含量测定HPLC 方法的建立  16-22
    2.2 有关物质检查方法的建立  22-25
    2.3 油水分配系数  25-26
    2.4 溶解度  26-27
  3 讨论  27-28
  4 小结  28-29
第二章处方筛选与工艺优化  29-43
  1 材料与仪器  29-30
    1.1 材料  29
    1.2 仪器  29-30
  2 方法与结果  30-41
    2.1 表面活性剂和油相的相容性试验  30-31
    2.2 三元相图的绘制  31-33
    2.3 SMEDDS 处方筛选  33-35
    2.4 促过饱和物质的筛选  35-37
    2.5 制备工艺  37-41
  3 讨论  41-42
  4 结论  42-43
第三章过饱和自微乳制剂的体外评价  43-55
  1 材料与仪器  43
    1.1 材料  43
    1.2 仪器  43
  2 方法和结果  43-53
    2.1 溶出度测定HPLC 方法的建立  43-47
    2.2 自乳化效率考察  47-50
    2.3 溶出度研究  50-51
    2.4 不同自微乳处方的体外溶出度比较  51-52
    2.5 联苯双酯软胶囊和上市制剂的溶出度比较  52-53
  3 结论  53-55
第四章稳定性研究  55-65
  1 材料与仪器  55-56
    1.1 材料  55
    1.2 仪器  55-56
    1.3 试药  56
  2 质量标准的建立  56-59
    2.1 外观  56
    2.2 装量差异  56
    2.3 含量检查  56-57
    2.4 溶出度检查  57-58
    2.5 有关物质检查  58-59
    2.6 粒径测定  59
  3 稳定性考察方法与结果  59-64
    3.1 影响因素试验  59-60
    3.2 加速试验  60-62
    3.3 长期试验  62-64
  4 讨论  64
  5 结论  64-65
第五章药代动力学研究  65-81
  1 材料与仪器  65-66
    1.1 材料  65
    1.2 器材  65
    1.3 试药  65
    1.4 受试动物  65-66
  2 方法与结果  66-79
    2.1 体内分析方法的建立  66-70
    2.2 比格犬体内药代动力学研究(一)  70-75
    2.3 比格犬体内药代动力学研究(二)  75-79
  3 讨论  79
  4 结论  79-81
全文总结  81-83
参考文献  83-85
致谢  85-87
综述  87-95
  REFERENCE  93-95

联苯双酯过饱和自微乳制剂的研究

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