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汇集合成天然产物Roseophilin和路易斯酸催化的酸对吡咯的直接酰化

作　者: 洪美玲
导　师: 常俊标; 宋传君
学　校: 郑州大学
专　业: 药物化学
关键词: Roseophilin 全合成酰化-Nazarov环化串联反应吡咯酸路易斯酸催化酰化反应
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

Roseophilin是1992年Seto从放射菌streptomyces griseoviridis的液体培养基中提纯出来的吡咯生物碱。此生物碱对人体红色血癌细胞K562和人体表皮癌细胞株KB显示出强有力的细胞毒性,特别是此类吡咯生物碱具有独一无二的抗癌特性和拓扑的桥接氮杂亚甲基环戊二烯大环结构,激励着很多研究小组的合成兴趣。因此迫切的需要发展更为有效精简的合成路线来完成天然产物Roseophilin的全合成。本文设计并以目前最简短的路线成功合成了天然产物Roseophilin以N-对甲苯磺酰基吡咯(N-Ts-吡咯)为原料,经过傅克酰基化反应,还原反应,酰化-Nazaro环化串联反应得到重要中间体取代吡咯并环戊酮化合物。其中的酰化-Nazarov环化串联反应是整个路线中最具亮点的一步。从取代吡咯并环戊酮开始,通过两条不同的路线合成了13元大环目标化合物。整个合成路线是目前报道的步骤最少,总收率最高的合成方法。在摸索Roseophilin的重要一步酰化-Nazarov环化串联反应时,启发了后一部分路易斯酸催化的酸对吡咯的直接酰化论文的完成。傅克反应被广泛应用于合成芳香酮和环酮化合物,这类化合物在化学和药物学研究中是重要中间体,所以傅克反应很多年来一直是化学家们持续研究的热门话题.通常目前报道的有以酰氯、酸酐、酯、Meldrum’s酸为酰化基团还有Vilsmeier反应等,这些方法中总有些不足之处。2004年本课题组的宋传君老师发现了在三氟乙酸酐的催化下,可以直接以酸为原料进行吡咯上的2-位酰化。就目前的报道来看,用酸为酰化基团是最好的酰化方法,只是在三氟乙酸酐的催化下进行的酰化反应对原料酸有严格要求,不适用于缺电子的酸。本文发现在吡咯与酸的直接酰化反应中,加入路易斯酸后,可以有效地催化缺电子的酸发生酰化反应。路易斯酸的存在是带有缺电子基的酸发生酰化反应的关键。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-11
英文缩略词(Abbrev i at i on)  11-12
第一部分汇集合成天然产物Roseophilin  12-62
  第一章文献综述  12-23
    1.1 Roseophilin的研究背景  12-16
      1.1.1 Roseophilin的介绍  12-13
      1.1.2 Frontier的合成路线  13-16
    1.2 Nazarov的综述  16-23
      1.2.1 Nazarov环化的介绍  16-17
      1.2.2 Bronsted酸  17-19
      1.2.3 有机小分子催化剂  19
      1.2.4 多相催化剂  19-21
      1.2.5 路易斯酸催化包括过渡金属催化剂  21-23
  第二章本课题的提出与设计  23-26
    2.1 前言  23
    2.2 本课题的提出和设计  23-26
      2.2.1 Roseophilin的逆合成路线分析  24-26
  第三章结果与讨论  26-35
    3.1 Roseophilin的首次合成  26-33
      3.1.1 6-庚烯基吡咯(6)的合成  26-27
      3.1.2 α,β-不饱和酸(5)的合成  27
      3.1.3 酰化-Nazarov环化串联反应的尝试  27-30
      3.1.4 生成大三元环化合物9的探索  30-32
      3.1.5 还原双键以及保护基脱去的尝试  32-33
    3.2 Roseophilin的最终合成路线  33-34
    3.3 讨论  34-35
  第四章实验部分  35-48
    4.1 实验所用仪器及试剂  35-37
      4.1.1 仪器  35
      4.1.2 试剂  35-36
      4.1.3 所用溶剂处理  36-37
    4.2 实验步骤  37-48
      4.2.1 化合物N-对甲苯磺酰基吡咯的合成  37
      4.2.2 化合物6-庚烯酸的合成  37-38
      4.2.3 化合物8的合成  38
      4.2.4 化合物6的合成  38-39
      4.2.5 化合物4的合成  39-40
      4.2.6 化合物3的合成  40
      4.2.7 化合物9的合成  40-41
      4.2.8 化合物13的合成  41-42
      4.2.9 化合物2的合成  42
      4.2.10 化合物叔丁基丙二酸甲酯的合成  42
      4.2.11 化合物7的合成  42-43
      4.2.12 化合物5的合成  43
      4.2.13 化合物10的合成  43-44
      4.2.14 化合物11的合成  44-45
      4.2.15 化合物11到4的合成  45
      4.2.16 化合物12的合成  45-46
      4.2.17 化合物12到9的合成  46-48
  参考文献  48-51
  附表部分化合物的图谱  51-61
  发表论文和科研情况说明  61-62
第二部分路易斯酸催化的酸对吡咯的直接酰化  62-97
  第一章文献综述  62-67
    1.1 傅克反应的研究背景  62
    1.2 酰化反应的综述  62-67
      1.2.1 以Meldrum’s酸为酰化基团的酰化策略  62-63
      1.2.2 以酸酐为酰化基团的酰化策略  63
      1.2.3 以酯为酰化基团的酰化策略  63
      1.2.4 以酸为酰化基团的酰化策略  63-65
      1.2.5 Cory的酰化策略  65-66
      1.2.6 Cyrous的酰化策略  66
      1.2.7 Wilkinson的酰化策略  66-67
  第二章本课题的提出与设计  67-69
    2.1 前言  67
    2.2 本课题的提出与方案设计  67-69
  第三章结果与讨论  69-76
    3.1 催化剂条件的摸索  69-71
    3.2 氯化锌催化的不同酸进行的酰化反应  71-72
    3.3 双吡咯1,5-二羰基化合物反应条件的摸索  72-73
    3.4 催化芳基化合物的酰化  73
    3.5 结论  73-76
  第四章实验部分  76-87
    4.1 实验所用仪器及试剂  76-77
      4.1.1 仪器  76
      4.1.2 试剂  76-77
      4.1.3 所用溶剂处理  77
    4.2 实验步骤  77-87
      4.2.1 路易斯酸活性摸索的实验步骤  77-78
      4.2.2 氯化锌催化不同酸对吡咯酰化反应的实验步骤  78-85
      4.2.3 氯化锌催化邻溴苯甲酸对苯甲醚酰化反应的实验步骤  85
      4.2.4 氯化锌催化1.5二羰基吡咯的合成  85-87
  参考文献  87-90
  部分化合物的图谱  90-97
致谢  97-98

汇集合成天然产物Roseophilin和路易斯酸催化的酸对吡咯的直接酰化

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