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新型芳基脲类酪氨酸激酶抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性评价

作　者: 史祥飞
导　师: 李庶心
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 肿瘤酪氨酸激酶抑制剂脲合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

癌症是全球一个主要死亡原因,在全球范围内仅次于心血管病;目前,癌症已成为我国城乡居民死亡的首要原因。当前肿瘤治疗主要有三种方式:放射治疗、外科手术治疗和化学药物治疗。化疗药物中,由于传统药物并不针对特异性的作用靶标,因此在对肿瘤细胞表现出细胞毒作用的同时,也会误杀相当多的正常、生长过快的细胞。随着当代分子生物学、细胞生物学的发展,肿瘤的治疗产生了靶向药物治疗的方式。靶向药物通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。由于其针对特定的作用靶点,因此靶向药物相比于传统化疗药物不仅治疗效果好,而且副作用也小得多。在众多的抗肿瘤药物作用靶点中,以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤药物研发已成为国际上的研究热点。蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族,主要包括酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是一类催化三磷酸腺苷(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。PTKs功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。PTKs根据其结构可分为两类:受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(NRTKs)。RTKs迄今被识别的约有60种,为跨膜结构,根据膜外结构的差异可被分为20多个亚家族。NRTKs为胞浆蛋白,现已确认的约有30种,分属10个亚家族。蛋白激酶的信号转导途径主要是Ras/Raf/MAPK途径、PI3K/PKB途径和JAK/STAT途径。近30年来,先后已经有多个酪氨酸激酶抑制剂上市或进入临床研究。双芳基脲类化合物索拉非尼由德国Bayer公司与美国Onyx公司合作研发,为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,该化合物于2005年经FDA批准上市。目前临床上索拉非尼被批准用于晚期肾细胞癌和肝细胞癌的治疗。但是索拉非尼高昂的价格限制了其在国内的使用。为了得到结构新颖、有自主知识产权的酪氨酸激酶抑制剂,我们选择索拉菲尼作为先导化合物,根据构效关系的研究结果以及当前芳基脲类酪氨酸激酶抑制剂的研究进展等条件,运用传统药物设计方法设计合成了一系列化合物,以期获得活性更好、副作用更小的酪氨酸激酶抑制剂。在保留脲基团的前提下,将索拉非尼末端的吡啶环扩环成为喹啉环,保留酰胺基团同时将其设计为内酰胺,此外增加两个甲基以增加负电性。B环考虑引入卤素基团,增加疏水性。基于上述的设计思想,我们共设计合成了12个化合物,并通过1H-NMR、MS验证其结构。目标化合物的合成以2-甲基-2苯基丙酸为起始原料,经过(1)酯化反应、(2)硝化反应、(3)硝基还原、(4)取代反应、(5)合成喹啉环、(6)氯代反应、(7)亲核取代、(8)硝基还原、(9)合成脲基等九步反应得到最终产物,反应条件温和可控,最后终产物的产率也比较理想。我们采用人肝癌细胞系Hep G2对目标化合物进行体外活性评价。评价结果显示,进行测试的十二个化合物都体现出了一定的对人肝癌细胞系Hep G2的生长抑制作用,其中化合物1、2、3、4、5、6、8、9、12等9个化合物高于阳性对照物索拉非尼。化合物6的活性最好,其IC50约为索拉非尼的一半。初步构效关系表明分子B环中引入卤素可增加抗肿瘤活性,且用氯原子取代为佳。A环上必须保留三氟甲基基团。但更严密的构效关系研究还需进一步的药效学试验证实。

全文目录

缩略词表  4-5
中文摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
前言  9-16
  1. 恶性肿瘤的危害及研究现状  9
  2. 抗肿瘤作用新靶点—酪氨酸激酶  9-12
  3. 酪氨酸激酶抑制剂研究现状  12-16
第一章目标化合物的设计与合成路线  16-22
  1.1 目标化合物的设计  16-18
  1.2 目标化合物合成路线  18-22
第二章目标化合物的合成实验  22-31
  2.1 仪器和试剂  22
  2.2 目标化合物的合成  22-29
  2.3 中间体的合成步骤  29-31
第三章活性筛选及初步的构效关系分析  31-33
  3.1 目标化合物对肿瘤细胞抑制活性  31-32
  3.2 结论  32-33
第四章讨论  33-35
  4.1 合成工艺路线的研究  33-34
  4.2 生物活性部分  34-35
第五章结论  35-36
参考文献  36-39
附图  39-48
综述  48-57
  参考文献  53-57
发表论文  57-65
个人简介  65-66
致谢  66

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