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吡啶及吡啶并[3，2-h]喹唑啉取代的磷酸（酯）类化合物的合成

作　者: 姜隽婷
导　师: 柏旭; 党群
学　校: 吉林大学
专　业: 药物化学
关键词: FBPase抑制剂 AM类似物磷酸（酯） MB06322
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本论文主要内容是吡啶及吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的合成，共分为三章。第一章主要介绍作FBPase为治疗糖尿病的靶点以及AMP类似物作为FBPase抑制剂的研究现状，从而引出实验目的及意义。糖尿病分Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病（又称非胰岛素依赖糖尿病）、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例约为95%。目前认为胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足是Ⅱ型糖尿病发病的主要原因。其本质是内源性葡萄糖（endogenousglucose production，EGP）的增加导致了血液循环中葡萄糖水平的提高，即高血糖症。目前多数的糖尿病治疗药物都是以降低胰岛素拮抗作用或增加胰岛素分泌来达到降糖的目的。肝脏是产生内源性葡萄糖的主要器官，而内源性葡萄糖的产生主要有两种途径：糖异生和肝糖原分解。糖异生受酶催化作用而进行的。磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）、1,6-二磷酸果糖激酶（FBPase）和6-磷酸葡萄糖激酶（G-6-Pase）为糖异生反应限速酶，理论上都可以用作治疗Ⅱ型糖尿病的靶点。FBPase目前被初步选为治疗Ⅱ型糖尿病的药物靶点。AMP可直接或间接地调节关键酶的活性。AMP与酶相结合的AMP结合位点即可作为多种代谢疾病的药物靶标，包括糖尿病。AMP可与FBPase中的AMP结合位点以氢键相结合，形成AMP-FBPase复合物，使酶的结构发生改变，从而起到抑制其活性的作用。AMP类似物作为FBPase抑制剂已经被广泛研究。第二章主要介绍了吡啶及吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的路线设计以及合成。为方便以后对吡啶磷酸（酯）类化合物进行衍生化，在吡啶上引入了羧酸及酰胺，为后续工作打下基础。以5-溴-尼克酸为起始原料，经过酰化，磷酸化与脱磷酸化，分别得到9个终产物，包含3个羧酸与6个酰胺类。吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物则由3-溴-喹啉作为起始反应物来合成。产物分为不含氨基侧链和含氨基侧链两种，共6个。本论文是在党群教授已经发现的FBPase抑制剂基础上，将连接磷酸的呋喃环分别替换为吡啶环和吡啶并喹唑啉，为筛选出具有高OBAV（口服生物利用度，oral bioavailability）的FBPase抑制剂奠定物质基础。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-10
第1章绪论  10-20
  1.1 概述  10-14
  1.2 AMP 类似物作为 FBPase 抑制剂的研究现状  14-20
第2章吡啶及吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的设计与合成  20-37
  2.1 吡啶磷酸（酯）类化合物的设计与合成  20-25
    2.1.1 吡啶磷酸（酯）类化合物设计  20-21
    2.1.2 吡啶磷酸（酯）类化合物的合成  21-25
  2.2 吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的设计与合成  25-31
    2.2.1 吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的设计  25-26
    2.2.2 吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的合成  26-31
  2.3 实验部分  31-37
    2.3.1 概述  31
    2.3.2 吡啶磷酸（酯）类化合物的合成  31-34
    2.3.3 吡啶并[3,2-h]喹唑啉取代的磷酸(酯)类化合物的合成  34-37
第3章结论  37-39
参考文献  39-43
附录  43-54
作者简介及在学期间取得的科研成果  54-55
致谢  55

吡啶及吡啶并[3，2-h]喹唑啉取代的磷酸（酯）类化合物的合成

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